劉曉東 李守林 姜俊海 文建國

神經(jīng)源性膀胱(neurogenic bladder,NB)是神經(jīng)源性膀胱尿道功能障礙的簡稱，與神經(jīng)本身病變或外傷、手術(shù)等造成的神經(jīng)損害有關(guān)，主要特征為膀胱逼尿肌和(或)尿道括約肌功能障礙，繼而導(dǎo)致膀胱儲尿和排尿功能異常，可出現(xiàn)尿路感染、膀胱輸尿管反流及腎瘢痕，最終引起雙腎功能損害[1]。小兒NB的病因以脊髓發(fā)育不良(myelodysplasia)最為多見；此外，腦癱和腦膜炎、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及盆腔手術(shù)(如巨結(jié)腸、高位肛門直腸畸形和骶尾部畸胎瘤等)可損害支配膀胱和尿道的神經(jīng)，也可引起小兒NB[2]。由于小兒NB的神經(jīng)受損程度存在較大的個(gè)體差異，導(dǎo)致其病情進(jìn)展各異。有文獻(xiàn)報(bào)道，脊髓脊膜膨出的患者成年后，約25%會出現(xiàn)不同程度腎功能受損，約1.3%會出現(xiàn)終末期腎病 (end-stage renal disease,ESRD)，而實(shí)際情況可能更嚴(yán)重[3-5]。慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)是指持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，其定義和分期于2002年由美國腎臟基金會 (National Kidney Foundation,NKF)所屬“腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議”(kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI) 工作組提出，并于2012年制定了CKD臨床實(shí)踐指南。CKD依據(jù)腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)分為5期，當(dāng)病情發(fā)展至G3期(即eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)時(shí)，患者發(fā)生并發(fā)癥和進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[6,7]。本研究旨在分析小兒神經(jīng)源性膀胱保守治療期間伴發(fā)慢性腎病的相關(guān)因素。

材料與方法

一、臨床資料

在本院病案管理系統(tǒng)以“神經(jīng)源性膀胱”為診斷名稱進(jìn)行模糊搜索，入院時(shí)間限定為2015年1月至2020年1月。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①有明確的神經(jīng)系統(tǒng)病變或盆腔手術(shù)、外傷史，由小兒泌尿外科醫(yī)師評估后確診為神經(jīng)源性膀胱,隨訪時(shí)間不少于1年； ②確診神經(jīng)源性膀胱時(shí)eGFR>60 mL·min-1·1.73 m-2，超聲檢查提示上尿路無異常； ③初始清潔間歇導(dǎo)尿(clean intermittent catheterization,CIC)4～6次/日，5歲以上逼尿肌反射亢進(jìn)患者睡前口服奧昔布寧緩釋片5 mg。排除標(biāo)準(zhǔn)：非神經(jīng)性神經(jīng)源性膀胱或合并多系統(tǒng)功能異常(如營養(yǎng)不良、大腦發(fā)育遲緩等)。按上述標(biāo)準(zhǔn),共25例NB患者納入本研究，根據(jù)eGFR分為兩組：8例伴發(fā)CKD G3期及以上者歸入A組，17例伴發(fā)CKD G3期以下者歸入B組。

二、研究方法

采取肌氨酸氧化酶法測定血肌酐水平，根據(jù)Schwartz公式[8]估算GFR(eGFR),并進(jìn)行CKD分期。記錄所有患者病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及尿動(dòng)力檢查結(jié)果并進(jìn)行比較，充盈末期逼尿肌壓力低于10 cmH2O視為正常[9]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

兩組患者一般資料及首次尿動(dòng)力學(xué)評估結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料及首次尿動(dòng)力學(xué)評估結(jié)果比較Table 1 Comparison of general profiles and initial urodynamic study between two groups分組例數(shù)年齡(歲,x±s)性別(例,男/女)eGFR(mL·min-1·1.73 m-2,x±s)Pdet(cmH2O,x±s)BC(mL/cmH2O,x±s)A組83.13±1.252/690.5±12.010.6±9.710.3±2.7B組173.00±1.238/993.0±12.49.7±3.310.3±2.5t/χ2值-0.2371.103-0.4750.5900.023P值-0.8150.402 0.6390.5610.982 注 Pdet表示充盈末期逼尿肌壓力,BC表示膀胱順應(yīng)性

A組患者開始進(jìn)行清潔間歇導(dǎo)尿(clean intermittent catheterization,CIC)的年齡晚于B組(P<0.05)，確診NB后1年內(nèi)在泌尿外科門診隨訪次數(shù)少于B組(P<0.05)，出現(xiàn)發(fā)熱性尿路感染次數(shù)明顯多于B組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療結(jié)果比較Table 2 Comparison of diagnosis and treatment between two groups分組例數(shù)治療后eGFR(mL·min-1·1.73 m-2,x±s)治療后Pdet(cmH2O,x±s)治療后BC(mL/cmH2O,x±s)開始CIC年齡[歲,M(P25,P75)]泌尿外科隨訪次數(shù)[次,M(P25,P75)]fUTI次數(shù)[次,M(P25,P75)]A組823.6±13.824.8±14.49.7±3.54(3,5)2(1,2)3(3,4)B組1789.3±17.323.5±10.88.2±2.32(2,3.25)4(3,4.25)2(1,2.25)t/U值--9.3930.2521.2852312314P值-<0.0010.8030.2110.014<0.0010.002 注 fUTI :發(fā)熱性尿路感染

討 論

小兒NB臨床上并不少見，治療的目的在于預(yù)防上尿路損害，確保其能參加正常的社會活動(dòng)。但由于該病的診治涉及多個(gè)學(xué)科，且具有病情變化隱匿、難以完全治愈等特點(diǎn)，尤其是在醫(yī)療條件欠發(fā)達(dá)的地區(qū)，更容易忽視和漏診[5]。Müller等[10]研究發(fā)現(xiàn)，30%～40%的開放性脊柱裂患者存在不同程度腎功能受損，且腎功能受損是導(dǎo)致患者死亡的重要因素。Veenboer等[11]研究發(fā)現(xiàn)，即使進(jìn)行相應(yīng)治療，脊柱裂患者成年后腎功能受損的平均發(fā)生率仍可達(dá)25.7%。McGuire等[12]對6例脊髓發(fā)育不良的患者進(jìn)行尿動(dòng)力隨訪發(fā)現(xiàn)，如不及時(shí)接受治療，所有患者將出現(xiàn)上尿路擴(kuò)張、膀胱輸尿管反流及逼尿肌反射亢進(jìn)。Sillen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，脊髓脊膜膨出患者術(shù)后10個(gè)月時(shí)可出現(xiàn)逼尿肌反射亢進(jìn)(44%)、膀胱順應(yīng)性下降(26.5%)以及膀胱輸尿管反流(35.3%)。國內(nèi)亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，脊髓脊膜膨出患者術(shù)后伴發(fā)NB的概率可達(dá)96%，但遠(yuǎn)期腎功能受損情況報(bào)道較少[14]。本研究結(jié)果表明，各種相關(guān)因素導(dǎo)致小兒NB后伴發(fā)CKD 3期及以上者并不少見，可達(dá)32%(8/25)，而這一結(jié)果明顯高于國外文獻(xiàn)報(bào)道水平[15]。

一、國內(nèi)小兒NB在規(guī)范化保守治療上存在不足

研究發(fā)現(xiàn)，即便進(jìn)行嚴(yán)密隨訪和積極干預(yù)，依然難以完全阻止NB患者腎功能的進(jìn)行性惡化；因此，脊柱裂患者新生兒期即可開始相關(guān)治療，而非等到出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)后才進(jìn)行干預(yù)[16,17]。有研究表明，早期進(jìn)行CIC可有效減少腎臟并發(fā)癥，并避免日后的膀胱擴(kuò)大術(shù)[16-18]。此外，對逼尿肌反射亢進(jìn)患者盡早應(yīng)用抗膽堿能藥物(如奧昔布寧)，有利于阻止腎功能惡化及穩(wěn)定膀胱[19，20]。本研究中，A組患者開始CIC的年齡晚于B組，且泌尿外科隨訪次數(shù)較少，表明其保守治療未能早期、規(guī)范地進(jìn)行，可能原因如下： ①多學(xué)科協(xié)作診療不足。本組病例均有神經(jīng)系統(tǒng)或盆腔手術(shù)史，但術(shù)后早期部分患者僅在相關(guān)科室(神經(jīng)外科、普外科、康復(fù)科)進(jìn)行了隨訪，當(dāng)早期出現(xiàn)臨床癥狀(如排尿、排便功能異常)時(shí)，泌尿系超聲及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示正常，首診科室或醫(yī)生未能提醒家長及時(shí)與泌尿外科醫(yī)師聯(lián)系，進(jìn)行早期診治，直至臨床表現(xiàn)加重、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)出現(xiàn)異常時(shí)，泌尿外科醫(yī)師才開始介入診療，延誤了治療時(shí)機(jī)。②患者及家長對于該病的診療依從性較差。由于該病臨床表現(xiàn)、病情進(jìn)展與神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度并不完全一致，必須依據(jù)尿動(dòng)力學(xué)檢查才能準(zhǔn)確反映病變特點(diǎn)并指導(dǎo)治療[21]。而尿動(dòng)力學(xué)檢查具有一定的侵入性，患病初期家長往往抗拒，同時(shí)也并非所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都具備嬰幼兒尿動(dòng)力檢查條件。③該類患者需要長期導(dǎo)尿并口服藥物，甚至手術(shù)治療，且治療效果仍可能不理想或無法痊愈，對患者心理、生理影響較大，使之難以接受，尤其進(jìn)入青春期后患者會產(chǎn)生自卑或逆反情緒，拒絕配合診療[22]。本研究A組病例中，有2例女性患者(分別為11歲、12歲)均自行間斷停用奧昔布寧，并減少了CIC次數(shù)；1例3歲患者因家長未重視醫(yī)生建議而未能堅(jiān)持CIC。④社會醫(yī)療環(huán)境尚不完善。如前所述，對于小兒NB早期干預(yù)可以獲得較為滿意的效果，但與發(fā)達(dá)國家相比較，國內(nèi)醫(yī)療環(huán)境尚不完善。與醫(yī)療條件較為發(fā)達(dá)的國家(如美國、古巴)相比，我國醫(yī)護(hù)人員短缺、醫(yī)療保險(xiǎn)支付不足等因素更為突出，這導(dǎo)致患者對醫(yī)生的信任度不夠，無法完全遵循醫(yī)囑進(jìn)行早期診治[23,24]。在國外，奧昔布寧可廣泛應(yīng)用于嬰幼兒甚至新生兒，且給出了明確劑量，而國內(nèi)尚缺乏適合嬰幼兒服用的劑型，且只有5歲以上小兒的推薦劑量[25,26]。使用親水導(dǎo)管CIC可減少潛在致病菌，且患者具有更高的滿意度，但該類導(dǎo)尿管或?qū)虬趪鴥?nèi)市場難以購買或價(jià)格較高，這也影響了長期CIC的依從性[27]。

二、小兒NB保守治療期間伴發(fā)CKD的危險(xiǎn)因素

Sung等[28]對一組313例成人NB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，膀胱容量下降、糖尿病、復(fù)發(fā)性尿路感染、蛋白尿是導(dǎo)致CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組資料表明，兩組發(fā)熱性尿路感染的發(fā)生次數(shù)存在差異，提示其可能造成上尿路損害的病情進(jìn)展，有必要進(jìn)一步研究分析。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，即使出現(xiàn)CKD病情進(jìn)展，但兩組尿動(dòng)力學(xué)評估結(jié)果并無明顯差異，提示兩者關(guān)聯(lián)性可能不強(qiáng)。

最新的“神經(jīng)源性膀胱診療指南”指出，約12%的脊髓發(fā)育不良新生兒患者出生時(shí)并沒有神經(jīng)功能障礙的跡象，但膀胱功能障礙可能會在日后成長過程中出現(xiàn)，特別是在出生后第1年，如果不進(jìn)行治療，60%～80%的嬰兒在出生后前幾年可能會出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)問題[25]。故對于脊柱裂患者，應(yīng)采取積極主動(dòng)的治療方案，指南建議CIC和(或)抗膽堿能藥物治療應(yīng)于出生后盡快開始實(shí)施，并于前6年內(nèi)進(jìn)行密切隨訪，隨訪內(nèi)容包括超聲、排尿日記、尿液分析和尿動(dòng)力學(xué)檢查。對于因脊髓拴系、炎癥、腫瘤、創(chuàng)傷或其他相關(guān)因素而懷疑神經(jīng)源性膀胱患者以及肛門直腸畸形的患者，一旦懷疑合并神經(jīng)源性膀胱，應(yīng)立即進(jìn)行尿動(dòng)力學(xué)檢查，并在確診神經(jīng)源性膀胱后立即開始保守治療。結(jié)合筆者體會，為提高該類患者的治療效果，建議成立多學(xué)科診療協(xié)作組，首診醫(yī)生及時(shí)與泌尿外科醫(yī)生及其他相關(guān)專業(yè)醫(yī)生(如康復(fù)科、心理科、骨科、腎內(nèi)科等)聯(lián)系，及時(shí)評估患者病情，并與監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通，提高其診療依從性，從而避免或延緩CKD的出現(xiàn)。此外，科普教育、引入性價(jià)比更高的抗膽堿藥物和導(dǎo)尿管也非常重要。

三、本研究不足之處

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，更多的影像學(xué)(如核素掃描、膀胱造影)及尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(如尿道壓、尿道功能長度、安全膀胱容量等)尚未納入研究，因而有可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，小兒神經(jīng)源性膀胱保守治療期間可伴發(fā)慢性腎病，未能早期清潔間歇導(dǎo)尿、規(guī)范隨訪和控制發(fā)熱性尿路感染是導(dǎo)致伴發(fā)性腎病的相關(guān)因素。小兒NB的診療需要多學(xué)科有效協(xié)作及社會和家庭的積極參與，目前我國對于該類患者的管理仍需要進(jìn)一步規(guī)范。