樹 葉 談 鑫 劉向宇 羅勇奇 李珂瑤 蔣艷玲 韋 祝 周 斌

西羅莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)，是新型的 mTOR受體抑制劑，mTOR信號(hào)通路主要調(diào)控蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖和血管生成。西羅莫司常規(guī)應(yīng)用于器官移植術(shù)后抗移植排斥反應(yīng)，可抑制異常增生的血管，近年來(lái)其用于治療復(fù)雜脈管異常類疾病，取得了良好臨床效果。國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道口服西羅莫司可有效治療卡波西血管內(nèi)皮瘤、藍(lán)色橡皮皰樣痣綜合征等特殊類型血管瘤、血管畸形及淋巴管畸形，但具體劑量、療程、安全性評(píng)估仍較欠缺，作用機(jī)制尚不清楚[1-3]。本研究回顧性分析采用口服西羅莫司治療的脈管異常類疾病患者臨床資料，就臨床療效和不良反應(yīng)等情況報(bào)道如下。

材料與方法

一、臨床資料

以2019年12月至2020年12月湖南省兒童醫(yī)院皮膚科收治的14例脈管異常類疾病患者為研究對(duì)象，其中男性11例，女性3例。就診時(shí)年齡6個(gè)月至 10歲，病程6個(gè)月至10年。所有患者依據(jù)典型臨床表現(xiàn)、?？茩z查、影像學(xué)檢查以及病理檢查明確診斷。

4例經(jīng)病理和免疫組化檢查診斷為卡波西血管內(nèi)皮瘤，3例位于胸壁，1例位于右側(cè)耳后；其中1例卡波西血管內(nèi)皮瘤患者出現(xiàn)血小板減少及凝血功能障礙。2例為Sturge-Weber綜合征，面部有葡萄酒色斑，頜面部核磁共振提示血管畸形累及腦膜，診斷成立；1例位于左側(cè)頭面部及上肢，合并癲癇病史；1例位于左側(cè)面部。3例診斷靜脈畸形，2例位于面部，1例位于肛周。3例經(jīng)臨床癥狀和核磁共振檢查，診斷為混合型脈管畸形，2例位于右下肢，1例位于左側(cè)腰臀、下肢及足部。1例為CLOVES綜合征，胸腹壁多處血管畸形，面部、臀部、睪丸、足部等處先天性脂肪瘤過度生長(zhǎng)；既往腹腔內(nèi)腫塊，手術(shù)后診斷淋巴管畸形；既往曾有脊髓發(fā)育異常，已行手術(shù)；皮膚病變組織基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因變異。1例有面部血管纖維瘤，下肢葉狀色素減退斑，背部鯊魚皮斑，頭部MRI提示結(jié)節(jié)性硬化并局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良，臨床診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥。

14例患者中，有8例在口服西羅莫司治療前曾行其他治療，包括口服普萘洛爾、口服激素、手術(shù)等，未得到明顯改善(表1)。治療前均將口服西羅莫司的有效作用、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)告知患者家長(zhǎng)，所有患者家長(zhǎng)同意并簽字。 本研究經(jīng)湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批號(hào)(HCHLL-2020-60)。

表1 14例脈管異常類疾病患者的臨床資料Table 1 Clinnical data of 14 infants and children with vascular anomalies病例性別年齡部位瘤體大小影像學(xué)結(jié)果診斷既往治療史西羅莫司療效不良反應(yīng)1男1歲2個(gè)月前胸壁7 cm×3 cm×1 cm皮層及皮下脂肪層內(nèi)片狀不規(guī)則異常信號(hào)影,呈明顯強(qiáng)化:血管瘤?小汗腺血管瘤樣錯(cuò)構(gòu)瘤?卡波西血管內(nèi)皮瘤 無(wú)有效無(wú)2男8個(gè)月胸部 5 cm×4 cm×1 cm 右側(cè)胸壁軟組織內(nèi)異常信號(hào)影,并胸骨骨質(zhì)破壞,考慮軟組織惡性腫瘤可能 卡波西血管內(nèi)皮瘤并卡梅綜合征激素和長(zhǎng)春新堿有效 腹瀉3男9個(gè)月胸壁 5 cm×5 cm×1 cm前上胸壁軟組織內(nèi)團(tuán)片狀稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)影,血管瘤? 卡波西血管內(nèi)皮瘤 普萘洛爾8個(gè)月有效無(wú)4男9個(gè)月左耳后 4 cm×3 cm×0.5 cm 右側(cè)耳后軟組織內(nèi)異常信號(hào)灶,呈明顯不均勻強(qiáng)化,考慮血管瘤可能性大。 卡波西血管內(nèi)皮瘤 普萘洛爾2個(gè)月 有效肝轉(zhuǎn)氨酶升高5男8個(gè)月左面部 5 cm×6 cm×0.5 cm左面部異常強(qiáng)化灶,雙側(cè)顳部腦膜增厚且明顯強(qiáng)化,性質(zhì)待定,考慮血管畸形并感染可能性大 Sturge-We-ber綜合征 無(wú)無(wú)效無(wú)

接上表

二、 研究方法

完善相關(guān)檢查后給予西羅莫司(中美華東制藥有限公司，國(guó)藥證字號(hào)H20050723)每日1～1.5 mg/m2，分兩次口服，間隔12 h。定期檢測(cè)血、尿常規(guī)，肝腎功能，血脂全套，凝血功能，血藥濃度，監(jiān)控不良反應(yīng)，觀察7～15 d后出院。出院后繼續(xù)口服藥物，定期門診復(fù)查。

三、療效評(píng)價(jià)

療程結(jié)束后評(píng)估療效。治療有效為瘤體體積縮小和(或)顏色消退超過50%；部分有效為瘤體體積縮小和(或)顏色消退25%～50%；無(wú)效為瘤體體積縮小和(或)顏色消退不足25%或無(wú)明顯變化。

結(jié) 果

14例患者口服西羅莫司治療3～7個(gè)月，療程結(jié)束后隨訪1～3個(gè)月。隨訪期間患者各項(xiàng)檢查結(jié)果正常。西羅莫司血藥濃度為3.76～17.89 ng/mL，均在正常范圍內(nèi)。

卡波西血管內(nèi)皮瘤患者中，病例1、病例3(圖1)和病例4入院時(shí)均無(wú)血小板和凝血指標(biāo)異常。病例3和病例4曾口服普萘洛爾治療，療效不佳。病例4曾有肝轉(zhuǎn)氨酶升高，給予護(hù)肝治療后恢復(fù)正常。以上患者療效評(píng)價(jià)為有效。病例2出現(xiàn)血小板減少和凝血功能異常的卡梅綜合征，糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)春新堿治療不能控制病情。入院時(shí)血小板為63×109/L，纖維蛋白原109 mg/dL，凝血酶原時(shí)間14.4 s，凝血酶時(shí)間20.4 s。給予西羅莫司聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素10 mg/d治療后，前胸壁瘤體明顯變軟縮小。治療5 d后復(fù)查血小板和凝血酶原時(shí)間恢復(fù)正常，纖維蛋白原100 mg/dL。后多次復(fù)查血小板和凝血功能均正常。曾出現(xiàn)腹瀉，給予蒙脫石散和益生菌對(duì)癥治療后痊愈?？诜に?0 mg/d一個(gè)月后減量至5 mg/d，繼續(xù)口服一個(gè)月后停用。

圖1 卡波西血管內(nèi)皮瘤患者相關(guān)圖片 A：治療前照片; B：治療后照片; C和D:組織病理學(xué)特征符合卡波西血管內(nèi)皮瘤(HE染色，×100，×400)

2例Sturge-Weber綜合征患者中病例6療效評(píng)價(jià)為部分有效(圖2)，該患者曾出現(xiàn)口腔潰瘍，外用重組人表皮生長(zhǎng)因子和康復(fù)新液對(duì)癥處理后愈合，后又出現(xiàn)上呼吸道感染，給予抗感染等治療后痊愈。病例5的療效評(píng)價(jià)為無(wú)效。

圖2 Sturge-Weber綜合征患者相關(guān)圖片 A：治療前照片； B：治療后照片; C:左側(cè)大腦半球體積稍縮小，腦溝裂增寬、加深,腦溝裂沿腦表面可見廣泛條片狀強(qiáng)化，以枕頂葉明顯

3例靜脈畸形患者中，病例7療效評(píng)價(jià)為部分有效，另外2例療效評(píng)價(jià)為無(wú)效。治療期間2例出現(xiàn)腹瀉，對(duì)癥治療后痊愈；1例出現(xiàn)口腔潰瘍，對(duì)癥治療后愈合；1例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，抗感染治療后痊愈。

3例混合性脈管畸形患者中，病例10療效評(píng)價(jià)為部分有效，病例11和病例12療效評(píng)價(jià)為無(wú)效。1例CLOVES綜合征患者胸腹壁紅斑的顏色變淡，足部肥厚腫脹減輕，療效評(píng)價(jià)為部分有效。1例結(jié)節(jié)性硬化患者療效評(píng)價(jià)為無(wú)效。

討 論

脈管異常類疾病(vascular anomalies)是兒童常見血管淋巴管病變的統(tǒng)稱，根據(jù)有無(wú)血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，分為血管瘤和脈管畸形。血管瘤具有血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖的病理特征，包括嬰幼兒血管瘤、先天性血管瘤、簇(叢)狀血管瘤、卡波西血管內(nèi)皮瘤等。脈管畸形包括毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形、淋巴管畸形以及混合型脈管畸形等，沒有血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增殖。同一病灶內(nèi)含有兩種及兩種以上的動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管和(或)淋巴管畸形，診斷為混合型脈管畸形[4]。2018年國(guó)際脈管異常疾病研究協(xié)會(huì)對(duì)血管瘤和脈管畸形的分類系統(tǒng)進(jìn)行了最新修訂，增加了一些少見的特殊類型血管瘤及動(dòng)靜脈畸形，如CLOVES綜合征和Parks Weber綜合征等[5]。

西羅莫司是mTOR受體抑制劑，下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制淋巴上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。器官移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)的患者西羅莫司的血藥濃度通常維持在15～20 ng/mL,對(duì)于血管性疾病，推薦濃度是10～15 ng/mL[6]。而對(duì)于藍(lán)色橡皮皰樣痣綜合征患者，西羅莫司的血藥濃度維持在2～3 ng/mL也有治療效果[7]。本研究中患者血藥濃度為3.76～14.89 ng/mL，低于免疫抑制的標(biāo)準(zhǔn)劑量，因此未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療期間，僅部分患者出現(xiàn)了輕微不良反應(yīng)，包括口腔潰瘍、腹瀉、一過性肝酶升高、上呼吸道感染和間質(zhì)性肺炎，在給予對(duì)癥處理后恢復(fù)正常，這和文獻(xiàn)報(bào)道該藥物不良反應(yīng)輕微、耐受性良好一致[8]。有報(bào)道血管畸形患者接受西羅莫司治療6個(gè)月，治療前后白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、各項(xiàng)免疫球蛋白水平均無(wú)明顯差異[9]。但是有文獻(xiàn)報(bào)道，采用西羅莫司聯(lián)合強(qiáng)的松治療的患者會(huì)出現(xiàn)卡氏肺囊蟲肺炎，卡波西血管內(nèi)皮瘤合并卡梅現(xiàn)象的嬰幼兒使用西羅莫司會(huì)出現(xiàn)咳嗽并感染而致死[10,11]?？琢亮恋萚1]報(bào)道2例1月齡卡波西血管內(nèi)皮瘤合并卡梅現(xiàn)象的患者，使用西羅莫司后出現(xiàn)了重癥肺炎。本組患者基礎(chǔ)病情不嚴(yán)重，一般情況良好，最小年齡6個(gè)月，均未提前使用抗生素或抗真菌藥物，顯示了西羅莫司良好的耐受性。但是對(duì)于3個(gè)月以下基礎(chǔ)病情重的小嬰兒，使用西羅莫司可進(jìn)一步降低患者免疫力，應(yīng)做好預(yù)防重癥肺炎的準(zhǔn)備。

本文有2例卡波西血管內(nèi)皮瘤患者曾使用普萘洛爾，病情不能控制。1例合并卡梅現(xiàn)象的卡波西血管內(nèi)皮瘤患者曾使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿治療，病情不能控制。本研究的卡波西血管內(nèi)皮瘤患者使用西羅莫司后，瘤體均有明顯縮小，臨床癥狀改善。其中一例合并卡梅現(xiàn)象的患者，使用西羅莫司5 d后血小板數(shù)目和凝血酶原時(shí)間恢復(fù)正常，1周后復(fù)查凝血功能恢復(fù)正常，這和文獻(xiàn)報(bào)道的西羅莫司的起效時(shí)間是相符的[2]。有研究比較了糖皮質(zhì)激素、西羅莫司、長(zhǎng)春新堿以及普萘洛爾對(duì)卡波西血管內(nèi)皮瘤患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)西羅莫司的療效最好[12，13]。Schmid等[14]回顧1993—2017年間的文獻(xiàn)得出結(jié)論，如果不能手術(shù)治療，西羅莫司應(yīng)作為治療卡梅現(xiàn)象和縮小腫瘤的首選藥物。

Sturge-Weber綜合征的特征是面部葡萄酒色斑和軟腦膜血管瘤病，脈沖染料激光是葡萄酒色斑的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。Greveling等[15]局部應(yīng)用0.1%的西羅莫司溶液作為脈沖激光治療的輔助方案，發(fā)現(xiàn)其不會(huì)改善面部葡萄酒色斑的療效。Marqués等[16]發(fā)現(xiàn)西羅莫司聯(lián)合脈沖激光治療 Sturge-Weber綜合征患者的面部葡萄酒色斑，較單用脈沖激光效果更好。我們的治療結(jié)果顯示2例Sturge-Weber綜合征中，1例無(wú)效，1例部分有效，結(jié)合文獻(xiàn)結(jié)果分析，西羅莫司可能抑制毛細(xì)血管再生，療效并不確定。

3例靜脈畸形患者經(jīng)治療后，2例無(wú)效，1例紅斑顏色變淡。3例混合型脈管畸形患者經(jīng)治療后，僅1例出現(xiàn)瘤體縮小變軟，紅斑部分消退。CLOVES綜合征患者經(jīng)治療后，胸腹壁紅斑的顏色變淡，足部肥厚腫脹減輕。結(jié)節(jié)性硬化患者經(jīng)治療后，面部血管纖維瘤無(wú)變化。孔亮亮等[1]發(fā)現(xiàn)西羅莫司治療淋巴管畸形療效較好，靜脈畸形療效不佳但局部疼痛癥狀減輕。Hammer等[8]對(duì)19例患者研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的淋巴管畸形、靜脈畸形或復(fù)雜脈管畸形有效。Freixo等[17]使用PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，得出西羅莫司在治療脈管畸形的療效需要進(jìn)一步研究的結(jié)論。我們發(fā)現(xiàn)，西羅莫司僅對(duì)部分脈管畸形的患者有效。對(duì)于復(fù)雜大面積的脈管畸形和綜合征的患者，在不能采用激光、手術(shù)、經(jīng)皮硬化劑注射和經(jīng)皮導(dǎo)管內(nèi)動(dòng)脈栓塞治療的情況下，可使用目前未觀察到有明顯不良反應(yīng)的西羅莫司治療。