齊麗

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)為世界范圍內(nèi)常見的感染性疾病，具有較高的患病率和死亡率[1]。隨著年齡增長(zhǎng)，CAP的病死率逐漸增加[2]。目前對(duì)于CAP的治療，廣譜抗生素應(yīng)用越來(lái)越多，容易導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生。維生素D是一種類固醇激素，近年來(lái)很多研究發(fā)現(xiàn)，維生素D除了在鈣磷穩(wěn)態(tài)及骨代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用外，還具有免疫調(diào)節(jié)及抗菌抗炎作用，這可能為CAP的治療提供新的途徑。本文就維生素D的免疫抗炎作用及其與CAP的關(guān)系作一綜述。

1 維生素D與維生素D受體

維生素D是脂溶性維生素，兩種主要形式是維生素D2和維生素D3[3]。人體所需的維生素D一部分天然從食物中獲得，食物中有以上兩種形式的維生素D，另一部分是皮膚經(jīng)由紫外線照射，自身合成維生素D3。維生素D3需要經(jīng)過(guò)兩次羥基化激活。在肝臟進(jìn)行第一次羥基化，被25-羥化酶催化成25-羥維生素D〔25(OH)D〕，是維生素D的主要儲(chǔ)存形式，臨床上可以通過(guò)測(cè)定25(OH)D的血清濃度，用以明確機(jī)體維生素D的水平。第二次在腎臟被25(OH)D1a羥化酶(CYP27B1)催化成具有生物學(xué)活性的1,25-二羥基維生素D〔1,25(OH)2D〕。維生素D受體(vitamin d receptor,VDR)是親核蛋白，屬于細(xì)胞核受體家族配體控制轉(zhuǎn)錄因子成員。VDR幾乎存在于所有類型的細(xì)胞中，包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞及活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞等[4]。維生素D的免疫調(diào)節(jié)及抗菌抗炎作用主要是通過(guò)VDR介導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2 維生素D的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用

維生素D在先天性免疫中，通過(guò)激活VDR表達(dá)抗菌肽(如抗菌肽cathelicidin和β防御素)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。抗菌肽存在于所有多細(xì)胞生物的粘膜及上皮細(xì)胞表面，對(duì)一系列微生物具有直接的抗菌活性，包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌、病毒以及真菌等，對(duì)病原菌及多種耐藥菌起到很強(qiáng)的殺傷作用，并能中和內(nèi)毒素的生物活性，促進(jìn)病原體清除及抑制炎癥反應(yīng)[5]。VDR直接或者間接調(diào)節(jié)人類基因表達(dá)，許多靶基因參與調(diào)節(jié)先天免疫功能，例如表達(dá)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PPRS)及各種細(xì)胞因子，參與細(xì)胞的增殖、分化和退化[6]。維生素D與先天免疫功能的聯(lián)系表明，維生素D可能與炎癥介質(zhì)功能紊亂及感染易感性有關(guān)。在CAP患者中，維生素D缺乏可能引起體內(nèi)VDR水平降低，從而使呼吸道粘膜上皮細(xì)胞變性、角質(zhì)化及增殖，破壞其清除功能，炎癥介質(zhì)的積累使炎癥反應(yīng)不能控制，導(dǎo)致肺組織損傷及阻礙氣體交換[7]。并且，25-(OH)D缺乏可以導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌感染和呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。有研究[9]指出1,25(OH)2D能夠減少輪狀病毒在體外和體內(nèi)的復(fù)制。在另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告中指出，補(bǔ)充高劑量維生素D可減少登革熱病毒感染風(fēng)險(xiǎn)[10]。維生素D促進(jìn)先天性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，應(yīng)對(duì)病毒和細(xì)菌感染，與其在Covid-19患者中觀察到的結(jié)果相同[11]。另外，維生素D還通過(guò)減少先天免疫系統(tǒng)引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞免疫。維生素D在獲得性免疫中也具有重要作用，是獲得性免疫的調(diào)節(jié)因子[12]。1,25(OH)2D可以減少促炎Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和干擾素(Interferon，IFN)，抑制輔助T淋巴細(xì)胞1型(Th1)介導(dǎo)的反應(yīng)[13]。此外，還能夠促進(jìn)輔助T淋巴細(xì)胞2型(Th2)產(chǎn)生細(xì)胞因子，這有助于通過(guò)多種細(xì)胞類型介導(dǎo)來(lái)補(bǔ)充Th1細(xì)胞的間接抑制作用[14]。因此，維生素D具有增強(qiáng)先天性免疫系統(tǒng)的作用，同時(shí)抑制獲得性免疫系統(tǒng)。

3 維生素D與CAP的關(guān)系

3.1 CAP患者維生素D水平 在體內(nèi)，25(OH)D是維生素D主要循環(huán)形式，其在血液中的濃度相對(duì)穩(wěn)定。因此，人們普遍認(rèn)為血清25(OH)D的濃度是評(píng)價(jià)個(gè)體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最有價(jià)值的指標(biāo)。維生素D缺乏(25(OH)D<20 ng/mL)是一種普遍的疾病，可能是急性和慢性感染性疾病的關(guān)鍵因素，包括膿毒癥、肺炎、尿路感染和手術(shù)部位感染等。在CAP患者中，維生素D缺乏十分常見。Holter等[15]對(duì)241名住院CAP患者的前瞻性隊(duì)列研究中指出，僅有30%患者維生素D充足(25(OH)D>30 ng/mL)，維生素D缺乏的患者占36%。Brance等[16]研究發(fā)現(xiàn)，85%的CAP患者維生素D缺乏，僅有1.8%的患者維生素D充足。Lu等[17]研究指出住院老年患者25-(OH)D的平均濃度為30±11.2 nmol/L，重度維生素D缺乏(25(OH)D<10 ng/mL)患者占總調(diào)查人群的35%，沒(méi)有一個(gè)患者達(dá)到充足的標(biāo)準(zhǔn)。研究進(jìn)一步證明，肺炎組25(OH)D水平明顯低于非肺炎組，肺炎組重度維生素D缺乏的比例高于非肺炎組，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Zhou等[18]應(yīng)用Meta分析研究維生素D缺乏與CAP的關(guān)系，其中包括八項(xiàng)觀察性研究及20 966名研究對(duì)象，結(jié)果表明，維生素D缺乏患者罹患CAP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，為維生素D水平正常者的1.64倍(95%CI：1.00～2.67，P<0.001)，并且CAP患者與對(duì)照組相比，25(OH)D水平下降4.56 ng/mL。

3.2 維生素D與CAP病情程度 對(duì)CAP患者病情程度進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于選擇適當(dāng)?shù)闹委焾?chǎng)所、經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物和輔助支持治療至關(guān)重要，CURB-65評(píng)分及肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumonia severity Index，PSI)評(píng)分可用于評(píng)估CAP病情嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。CURB-65評(píng)分的敏感性和特異性均高于80%，該方法將患者分為低(0～1分)、中(2分)、高危(3～5分)組。PSI分為I～V級(jí)，低危(I～I(xiàn)II級(jí))，中危(IV級(jí))和高危(V級(jí))，可用于預(yù)測(cè)CAP患者30天死亡風(fēng)險(xiǎn)。在Talebi等[19]前瞻性隊(duì)列研究中指出，74.4%的CAP患者CURB-65評(píng)分為低中風(fēng)險(xiǎn)，并且與維生素D充足患者相比，維生素D缺乏患者的肺炎嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)更大，住院時(shí)間更長(zhǎng)。Brance等[16]研究的CAP患者中，CURB-65評(píng)分低中高風(fēng)險(xiǎn)分別為66.5%、16.0%、17.5%，25(OH)D與CURB-65評(píng)分為負(fù)相關(guān)(r=-0.13，P<0.05)。表明CAP患者25(OH)D水平與CAP的嚴(yán)重程度有關(guān)。維生素D缺乏，可能無(wú)法表達(dá)抗菌肽cathelicidin，增加對(duì)呼吸道感染的易感性，例如肺炎等。Mamani等[20]通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平不足者罹患CAP的風(fēng)險(xiǎn)為維生素D水平充足患者的3.69倍(95%CI：1.20～8.25，P=0.018)，重度維生素D缺乏罹患高危CAP的風(fēng)險(xiǎn)是維生素D充足者的3.15倍(95%CI：1.46～9.31，P=0.006)。Georgakopoulou等[21]進(jìn)行一項(xiàng)觀察性描述性研究，用PSI評(píng)估住院患者血清25(OH)D水平與CAP嚴(yán)重程度的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CAP患者PSI為I～I(xiàn)V級(jí)血清25(OH)D(16.15±9.49 ng/mL)的平均水平與V級(jí)25(OH)D的平均水平(7.49±4.41 ng/mL)相比，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明低血清25(OH)D水平與CAP患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4 維生素D在CAP治療中的作用

低血清維生素D水平與CAP患病風(fēng)險(xiǎn)增加、疾病嚴(yán)重程度更高和預(yù)后較差有關(guān)。這向我們提出了一個(gè)問(wèn)題，即對(duì)維生素D缺乏的患者補(bǔ)充維生素D治療是否會(huì)改善CAP的預(yù)后。目前相關(guān)研究比較少，得出不同的結(jié)論。

最近對(duì)25項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析表明[22]，補(bǔ)充維生素D對(duì)急性呼吸道感染具有保護(hù)作用，降低感染的風(fēng)險(xiǎn)(95%CI：0.81～0.96，P<0.001)，并且對(duì)維生素D缺乏的患者每日或每周補(bǔ)充常規(guī)劑量維生素D，其保護(hù)作用(95%CI：0.40～0.82，P=0.002)強(qiáng)于25(OH)D水平≥20 ng/mL的患者(95%CI：0.77～1.04，P=0.15)。Pham等[23]Meta分析指出，維生素D缺乏患者罹患急性呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)明顯高于維生素D水平正?；颊?95%CI：1.42～2.37，P<0.001)，此類患者補(bǔ)充維生素D更能獲益。Das等[24]采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)年齡1月以上及5歲以下CAP的兒童患者補(bǔ)充維生素D，評(píng)價(jià)維生素D補(bǔ)充作為輔助抗生素治療急性兒童CAP的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，補(bǔ)充維生素D對(duì)急性疾病的解決時(shí)間、住院時(shí)間及體溫恢復(fù)正常時(shí)間沒(méi)有明顯影響。Slow等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究補(bǔ)充維生素D對(duì)住院CAP患者的作用，研究結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D對(duì)6周后胸部X線片浸潤(rùn)的完全吸收與否沒(méi)有任何影響(95%CI：0.31～1.86，P=0.548)；然而，在維生素D缺乏的參與者中，肺炎的完全恢復(fù)率有所提高(95%CI：1.40～549.45，P=0.043)。另外，結(jié)果指出補(bǔ)充維生素D對(duì)住院持續(xù)時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房收治率及能否恢復(fù)正?；顒?dòng)能力沒(méi)有影響。

5 小結(jié)

綜上所述，維生素D除了具有調(diào)節(jié)鈣及骨穩(wěn)態(tài)平衡的經(jīng)典作用，還通過(guò)激活VDR表達(dá)抗菌肽，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗菌抗炎作用。維生素D缺乏在CAP患者中具有高發(fā)生率，而且與CAP罹患風(fēng)險(xiǎn)及CAP患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，使維生素D補(bǔ)充成為降低CAP發(fā)病率和死亡率的潛在輔助策略，值得進(jìn)一步研究。