楊海婷，劉宏，劉顯旺，厙映霞，韓引萍，周俊林

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科，甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點實驗室，蘭州大學(xué)，醫(yī)學(xué)影像人工智能甘肅省國際科技合作基地，甘肅 蘭州730030；*通信作者 周俊林 lzuzjl601@163.com

胃癌的預(yù)后相對較差，且容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是遠處淋巴結(jié)（56%）、肝臟（53%）和腹膜（51%）[1]。中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌診療指南[2]中對同時性肝轉(zhuǎn)移（synchronous hepatic metastasis，SHM）和異時性肝轉(zhuǎn)移（metachronous hepatic metastasis，MHM）進行了明確的定義，胃癌伴有肝臟轉(zhuǎn)移和胃癌根治術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的肝臟轉(zhuǎn)移均定義為SHM，而術(shù)后6個月以上發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移定義為MHM。胃腺癌術(shù)后是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間與患者預(yù)后密切相關(guān)，且男性比女性更容易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和肝轉(zhuǎn)移，尤其是在Ⅲ期胃癌[3]。目前，使用多期增強CT定量參數(shù)預(yù)測胃腺癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時間的研究鮮有報道。本研究擬探討胃腺癌術(shù)前原發(fā)灶的CT增強特征與術(shù)后SHM和MHM的關(guān)系，探討多期增強CT定量參數(shù)對胃腺癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時間的預(yù)測價值，為臨床選擇胃腺癌個性化治療方案提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年1月—2020年8月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實為胃腺癌患者470例，納入標準：①術(shù)前1周內(nèi)行腹部增強CT檢查；②術(shù)后至少隨訪半年以上，且有腹部增強CT或MRI隨訪資料。排除標準：①胃腺癌術(shù)前行放療或化療；②胃腺癌術(shù)后合并其他部位任何轉(zhuǎn)移瘤；③伴有其他器官原發(fā)性腫瘤；④臨床及病理資料不完整，包括年齡、性別、組織學(xué)分型、TNM分期、臨床分期、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）；⑤原發(fā)腫瘤體積較小無法測量者。共納入陰性轉(zhuǎn)移（negative HM，NHM）組275例，術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移97例，確診肝轉(zhuǎn)移的時間為手術(shù)時間至最先發(fā)現(xiàn)的影像學(xué)檢查時間，并以此將患者分為兩組：胃腺癌根治術(shù)后半年內(nèi)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移定義為SHM，共44例；術(shù)后半年以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移定義為MHM，共53例。

1.2 收集病例資料 收集患者的性別、年齡、胃癌發(fā)生部位、分型、腫瘤大小、組織分化程度、是否伴血管神經(jīng)侵犯、AFP、病理及臨床TNM分期、手術(shù)方式、術(shù)后化療情況。術(shù)后前2年每3～6個月監(jiān)測1次，隨后每6～12個月監(jiān)測1次至第5年。胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移主要依靠增強CT或MRI確診，5例經(jīng)穿刺活檢確診，5例接受胃癌根治術(shù)+肝轉(zhuǎn)移瘤切除，10例為增強MRI確診轉(zhuǎn)移，其余均為腹部增強CT確診肝臟轉(zhuǎn)移瘤；每次隨訪時，均獲得病史，并進行體格檢查、CT/MRI等影像學(xué)檢查及腫瘤標志物檢查。

1.3 儀器與方法 使用GE Discovery CT750 HD行腹部平掃和增強掃描?；颊邟呙枨?.5 h內(nèi)空腹喝500 ml水，以使胃腔充盈，掃描時取仰臥位。CT掃描參數(shù)：管電壓80 kVp/140 kVp快速切換，自動毫安秒，機架轉(zhuǎn)速0.6 s/r，固定管電流600 mA，螺距0.983，準直器寬度0.625 mm，重建層厚及層間距均為1.25 mm，對比劑采用碘佛醇（320 mg I/ml），流速3～4 ml/s，劑量1.0 ml/kg，經(jīng)肘前靜脈高壓注射器團注，自動觸發(fā)動脈期掃描，動脈期延遲25～30 s為靜脈期，靜脈期延遲50～60 s為延遲期。

1.4 圖像后處理 由2名高年資腹部影像診斷放射科醫(yī)師采用雙盲法分析術(shù)前三期增強CT圖像，為保證測量結(jié)果的準確性，僅在測量前參考胃十二指腸鏡檢查結(jié)果，以保證測量位置的準確性。先主觀評價腫瘤強化峰值出現(xiàn)的期相，意見不一致時咨詢第3名高年資醫(yī)師達成共識。然后于軸位腫瘤最大和最清晰的層面勾畫感興趣區(qū)（ROI），盡量避開壞死區(qū)，以免對所測CT值產(chǎn)生影響，將所選層面的整個胃癌區(qū)域作為目標ROI，并分別測量動脈期、靜脈期及延遲期ROI的CT值（圖1、2），取2位醫(yī)師測量結(jié)果的平均值作為最終結(jié)果。

圖1 女，53歲，胃腺癌術(shù)后SHM。胃竇癌術(shù)后91 d增強CT發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。A～C分別為術(shù)前動脈期、靜脈期及延遲期胃癌CT圖像，勾畫區(qū)域為測量胃癌CT值的ROI示意圖；D～F分別為術(shù)后首次發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的動脈期、靜脈期及延遲期CT圖像，可清楚地顯示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；SHM：同時性肝轉(zhuǎn)移

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用單因素方差分析比較3組增強CT三期胃腺癌CT值的差異，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，再使用Bonferroni法進行兩兩比較。最后采用受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積（AUC），選取最佳截斷值預(yù)測SHM和MHM。根據(jù)分析結(jié)果，計算預(yù)測SHM和MHM的敏感度、特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 男，69歲，胃腺癌術(shù)后MHM。賁門癌術(shù)后471 d增強CT發(fā)現(xiàn)肝尾葉轉(zhuǎn)移瘤。A～C分別為術(shù)前動脈期、靜脈期及延遲期胃癌CT圖像，勾畫區(qū)域為測量胃癌CT值的ROI示意圖；D～F分別為術(shù)后首次發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的動脈期、靜脈期及延遲期CT圖像，可清楚地顯示肝尾狀葉轉(zhuǎn)移瘤；MHM：異時性肝轉(zhuǎn)移

2 結(jié)果

2.1 3 組臨床及病理資料分析 SHM組和MHM組患者術(shù)后至首次發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的時間分別為（102±63）d、（575±292）d，隨訪1年無任何部位肝轉(zhuǎn)移的NHM組隨訪時長為（638±190）d。3組胃腺癌發(fā)生部位、腫瘤標志物升高包括AFP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、美國癌癥聯(lián)合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）病理T分期、N分期、術(shù)后化療情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。胃癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者與NHM組相比，SHM、MHM患者分別有77.3%、83.0%屬于AJCC病理分期中的T4期，僅分別有11.3%、7.5%淋巴結(jié)分期為N0期。3組患者性別、年齡、組織分化程度、Borrmann分型、Lauren分型、HER-2表達水平、是否伴神經(jīng)血管侵犯比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），見表1、2。

表1 3組患者基本資料及手術(shù)方式比較

隨訪發(fā)現(xiàn)：SHM組5例患者術(shù)前均發(fā)現(xiàn)肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，并與胃癌同時切除，其中2例復(fù)查胸腹部增強CT無任何部位轉(zhuǎn)移瘤，隨訪時間間隔分別為101 d、787 d，其中3例分別于術(shù)后87 d、220 d、298 d發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；MHM組中2例患者進行肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除，術(shù)后復(fù)查無任何部位轉(zhuǎn)移，隨訪時間為術(shù)后411 d、201 d。

2.2 原發(fā)灶增強CT強化峰值期相及其各期CT值對肝轉(zhuǎn)移的診斷效能 CT峰值強化期相分析中，峰值強化期相與肝轉(zhuǎn)移組別之間有一定的相關(guān)性（χ2=59.884，P<0.001）。SMH組54.5%（24/44）的患者動脈期強化達到峰值，40.9%（18/44）的患者靜脈期達到峰值；MHM組32.1%（17/53）的患者動脈期強化達到峰值，54.7%（29/53）的患者靜脈期達到峰值；而NHM組50.5%（139/275）的患者強化峰值出現(xiàn)在延遲期（表3）。

表3 3組胃腺癌患者胃癌峰值強化期相比較[例（%）]

進一步分析發(fā)現(xiàn)，強化峰值期相與肝轉(zhuǎn)移Ⅲ期之間的相關(guān)性較弱（Cramer V=0.284，P<0.001）。SHM組動脈期強化峰值調(diào)整后標化殘差絕對值最大，為4.9，觀測頻數(shù)（24）>期望值（10.9）；NHM組延遲期強化峰值調(diào)整后標化殘差絕對值最大，為7.1。

3組患者胃癌各期強化CT值分析顯示，SHM、MHM組動脈期、靜脈期CT值高于NHM組，延遲期CT值低于NHM組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，MHM組和NHM組動脈期CT值均低于SHM組（χ2=59.880，P<0.01）；NHM組靜脈期CT值低于SHM組（P<0.05），SHM組與MHM組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表4 3組胃癌各期CT值比較（Hu，±s）

表4 3組胃癌各期CT值比較（Hu，±s）

注：SHM：同時性肝轉(zhuǎn)移；MHM：異時性肝轉(zhuǎn)移；NHM：陰性轉(zhuǎn)移。a與SHM組比較，P<0.01；b與NHM組比較，P<0.05

項目SHM組（n=44）MHM組（n=53）NHM組（n=275）F值P值動脈期 102±20 87±20a 79±23ab 22.24 <0.001靜脈期99±20 93±25 85±22ab 9.61<0.001延遲期 78±13 84±18 78±13b 3.04 <0.05

ROC曲線分析顯示，當動脈期的最佳截斷值為81.5 Hu時，預(yù)測SHM的AUC最大，為0.783，敏感度、特異度分別為88.6%、60.0%。當靜脈期的最佳截斷值為80.5 Hu時，預(yù)測MHM的AUC最大，為0.638；敏感度、特異度分別為83.0%、42.0%（圖3）。

圖3 動脈期CT值、靜脈期CT值診斷胃腺癌術(shù)后SHM（A）和MHM（B）的ROC曲線。SHM：同時性肝轉(zhuǎn)移；MHM：異時性肝轉(zhuǎn)移

表2 3組胃腺癌患者術(shù)后病理結(jié)果分析[例（%）]

3 討論

目前，關(guān)于胃癌術(shù)后預(yù)測早期復(fù)發(fā)的研究較多，影像組學(xué)研究認為臨床N分期、CA19-9、CEA和Borrmann分型是預(yù)測早期復(fù)發(fā)的有效指標[4]，基于CT的放射組學(xué)諾模圖有望作為一種非侵入性的工具用于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個體化預(yù)測[5-6]。以原發(fā)腫瘤為基礎(chǔ)的靜脈期CT放射組學(xué)分析為預(yù)測進展期胃癌的隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移提供了有價值的信息，以CT為基礎(chǔ)的T分期是進展期胃癌隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素[7]。諸多研究對肝臟結(jié)節(jié)進行鑒別診斷，認為DWI序列以及動態(tài)MRI對鑒別診斷起主要作用[8-11]，尤其是普美顯特異性增強MRI[10]，也有利用MR紋理分析[12]以鑒別兩者的研究，且Shin等[13]研究認為超聲造影可用于監(jiān)測直徑<1 cm的結(jié)節(jié)，并建議在3～6個月內(nèi)進行超聲隨訪觀察。但關(guān)于胃癌CT增強特點預(yù)測胃癌肝轉(zhuǎn)移的研究極少。

Hsu等[3]在分子分析方面的研究結(jié)果認為在肝轉(zhuǎn)移患者中，程序性死亡受體-1的表達在老年男性患者中更為常見。對于有肝轉(zhuǎn)移的老年男性胃癌患者，推薦進行程序性死亡受體-1檢測。在腫瘤標志物分析方面，發(fā)現(xiàn)SHM、MHM患者血清AFP升高占36%，與既往研究結(jié)果[13]基本一致，即肝轉(zhuǎn)移患者血清AFP水平較高，約72.7%的胃癌AFP升高患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

胃腸道惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移常用影像學(xué)檢查進行診斷，研究發(fā)現(xiàn)PET/CT的敏感度最高，約86%～99%，CT和MRI的敏感度分別為36%～94%、69%～96%[14]。但由于PET/CT價格昂貴，患者術(shù)后復(fù)查大部分采用增強CT或MRI。能譜CT對肝轉(zhuǎn)移瘤的鑒別也有一定的作用[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，當強化峰值出現(xiàn)在動脈期更傾向于SHM，強化峰值出現(xiàn)在延遲期更傾向于NHM。微血管密度高的腫瘤經(jīng)常發(fā)生血源性轉(zhuǎn)移，則動脈期可能出現(xiàn)早期強化，惡性度更高，發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的時間更短，與Chen等[16]和Komori等[17]的研究結(jié)果基本一致，胃癌動脈期腫瘤強化取決于腫瘤血管生成和淋巴管侵犯，并與根治性胃癌切除后肝轉(zhuǎn)移有關(guān)[16]；能譜CT碘濃度動脈期和靜脈期的標準化碘濃度值與微血管密度呈線性正相關(guān)，動脈期的標準化碘濃度值反映了相對早期和高分化胃癌的血管生成，而靜脈期的標準化碘濃度值反映了進一步進展期和低分化胃癌的血管生成[17]。這種術(shù)后很快發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，提示早期強化的胃癌具有高度侵襲性。大多數(shù)情況下，肝轉(zhuǎn)移可能在胃切除時已經(jīng)存在。然而，即使用MR高分辨率成像模式或能譜CT，也無法準確檢測微小的病變或微觀的肝轉(zhuǎn)移，也無法預(yù)測手術(shù)后出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移。

本研究結(jié)果表明，動脈期胃腺癌原發(fā)灶CT值可有效預(yù)測SHM，當原發(fā)灶動脈期CT值>81.5 Hu時，胃腺癌術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性大；靜脈期胃腺癌原發(fā)灶CT值可有效預(yù)測MHM，當原發(fā)灶靜脈期CT值>80.5 Hu時，胃腺癌術(shù)后6個月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性大。腫瘤內(nèi)血管淋巴管數(shù)量與其內(nèi)血管生成呈正相關(guān)，因此更多微轉(zhuǎn)移細胞團可以自靜脈進入淋巴系統(tǒng)，這解釋了為何胃腺癌原發(fā)灶動脈期CT值與SHM有強相關(guān)性，胃腺癌原發(fā)灶靜脈期CT值與MHM有強相關(guān)性。本研究與Tsurumaru等[18]的研究結(jié)果相似，但其研究對于術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移并未進一步分組，與2020年版中國臨床腫瘤學(xué)會胃癌指南略有差異，但結(jié)論均認為SHM和MHM通常表現(xiàn)為早期強化，并伴有快進快出模式。

以上研究結(jié)果表明，在胃腺癌出現(xiàn)CT增強動脈期強化最明顯時，胃切除術(shù)前或術(shù)后可立即對肝轉(zhuǎn)移進行一些預(yù)防性及個體化治療策略。隨著進展期胃癌對化療和靶向治療反應(yīng)的改善，以及一些圍術(shù)期化療方案的實施，外科手術(shù)在胃癌肝轉(zhuǎn)移中的作用需要重新審視。Picado等[19]采用生存分析比較胃切除加圍術(shù)期化療與提高胃癌和SHM患者的存活率有關(guān)。同樣，Smyth等[20]也認為圍術(shù)期化療或輔助化療可以提高1B期及以上分期患者的生存率。盡管目前圍術(shù)期化療后手術(shù)治療模式使胃癌患者獲得了很好的預(yù)后[19,21-22]，對于有肝轉(zhuǎn)移的進展期胃癌，大部分患者采取姑息性化療，也有研究證明對于單發(fā)肝轉(zhuǎn)移瘤切除的胃癌術(shù)后患者而言，圍術(shù)期化療等治療方式也能延長患者的生存期[19,23-24]，但缺乏大樣本量的前瞻性研究。本研究納入患者中5例發(fā)現(xiàn)胃癌時已有肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，并同時切除了胃癌和肝臟轉(zhuǎn)移瘤，其中2例預(yù)后較好；MHM組隨訪中2例進行肝臟單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤切除，術(shù)后復(fù)查無任何部位轉(zhuǎn)移。

本研究的局限性：①為確保ROI內(nèi)CT值測量的可靠性，剔除了部分小病灶，可能影響結(jié)果的準確性；②未篩選出能譜CT增強病例，后續(xù)會利用后處理工作站測量病灶碘濃度等參數(shù)，以獲得更高的聯(lián)合預(yù)測效能；③病例數(shù)少，未能使用影像組學(xué)方法建立更加精準的預(yù)測模型，后期會進行完善；④強化峰值期相與肝轉(zhuǎn)移三期之間的相關(guān)性較弱，后期將增加小劑量灌注掃描通過劑量-時間曲線進行客觀評價。

總之，原發(fā)灶增強CT強化峰值及多期CT值特征有助于預(yù)測胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，為胃癌患者術(shù)前是否行圍術(shù)期化療等治療方法提供了新的依據(jù)，有利于術(shù)前制訂更加合適的治療方案。