王聰，康品方，唐碧

1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)特點為睡眠時反復(fù)出現(xiàn)上氣道塌陷，導(dǎo)致血氣交換受損，即間歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH)、高碳酸血癥、氧化應(yīng)激增加和全身炎癥[1]。動物模型和臨床研究的一致證據(jù)表明，OSAS導(dǎo)致炎癥、自主神經(jīng)、血管和心臟功能障礙[2]，使心血管系統(tǒng)暴露在間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、全身炎癥、過度胸腔負壓、交感神經(jīng)過度激活及血壓升高的狀態(tài)下[3]。IH產(chǎn)生氧自由基，細胞核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中被激活，炎癥細胞因子和粘附分子的轉(zhuǎn)錄被觸發(fā)?；罨难“搴桶准毎置诨钚匝醮?reactive oxygen species,ROS)、促炎細胞因子和粘附分子，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而引發(fā)心血管疾病[4]。

2 心血管疾病中的炎癥反應(yīng)

某些類型的心血管疾病(如動脈粥樣硬化、代謝性心肌病等)與慢性低度炎癥相關(guān)，炎癥促進心室不良重構(gòu)，并參與疾病進展。一些炎癥介質(zhì)，包括TNF-α、IL- 1β和IL-6，參與心肌缺血和再灌注心臟損傷、敗血癥、病毒性心肌炎和移植排斥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)的成分一旦被激活，會對心臟產(chǎn)生嚴重影響[5]。炎癥和動脈粥樣硬化之間的關(guān)系可能更為復(fù)雜，炎癥級聯(lián)反應(yīng)和免疫細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞的募集最終導(dǎo)致斑塊的形成和發(fā)展[6]。此外，細胞因子、趨化因子、細胞粘附分子及促炎細胞表面受體相互作用也在炎癥反應(yīng)的啟動和延續(xù)中發(fā)揮著重要作用。在缺血性心臟病和心肌病的高度炎癥、高氧化應(yīng)激環(huán)境中，正常抑制酶途徑無法充分平衡，NO與超氧離子相互作用，形成ROS[7]。ROS和促炎細胞因子參與缺血再灌注損傷、心肌炎、膿毒癥和移植排斥反應(yīng)后的心肌炎癥[8]。炎癥反應(yīng)激活后，通過上調(diào)細胞保護過程，給心室重構(gòu)的修復(fù)期帶來負面影響[9-10]，不充分或過度的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致不適當?shù)募毎迯?fù)、組織損傷和功能障礙，使心臟功能受損[11]。

3 OSAS和炎癥反應(yīng)

OSAS與心血管疾病之間存在相關(guān)的危險因素[12]。OSAS患者血漿中炎性細胞因子明顯升高，持續(xù)氣道正壓(impact of continuous positive airway pressure ,CPAP)治療后炎性細胞因子水平明顯降低[13-14]。由此可見，炎性細胞因子與OSAS的病理生理過程相關(guān)。OSAS導(dǎo)致心血管損傷的可能機制在于：IH激活交感神經(jīng)，增加ROS生成，促進氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)血管炎癥，引起內(nèi)皮功能障礙，進而導(dǎo)致心血管疾病及其他臟器損害[15]。本文就幾個敏感的轉(zhuǎn)錄因子和內(nèi)皮功能損害在OSAS和心血管疾病炎癥反應(yīng)中的運行機制作一概述。

3.1 NF-κB NF-κB是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，幾乎存在于所有動物細胞中，在炎癥、自身免疫性疾病、病毒感染中發(fā)揮重要作用。NF-κB由5個成員構(gòu)成，通常有p105/p50(NF-κB1)和p100/p52(NF-κB2)，以非活性狀態(tài)存在于細胞中。在OSAS間歇缺氧的過程中，被激活的NF-κB炎癥通路可能是心血管疾病的重要發(fā)病機制之一。Song等[16]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性間歇低氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)暴露激活了主動脈中的NF-κB，并誘導(dǎo)了主動脈和心臟中內(nèi)皮特異性和NF-κB依賴性基因，E-選擇素和血管細胞粘附分子(VCAM)的表達，內(nèi)皮固有的NF-κB信號傳導(dǎo)可能在CIH誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用。Wen等[17]實驗結(jié)果顯示，血漿中增殖誘導(dǎo)配體(A proliferation-inducing ligand，APRIL)水平與OSAS的發(fā)生及其嚴重程度顯著相關(guān)。APRIL可能是OSAS患者炎癥和NF-κB依賴性炎癥通路激活的陽性診斷價值的血漿生物標志物，并且驗證了NF-κB炎癥通路使單核趨勢蛋白-1(mononuclear trend protein-1，MCP-1)和L-選擇素激活，然后引起炎癥反應(yīng)。Recoquillon等[18]發(fā)現(xiàn)OSAS患者的內(nèi)皮細胞ROS增加，p65-NF-κB激活，炎癥細胞因子釋放，如IL-6。

3.2 HIF-1 低氧誘導(dǎo)因子—1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是檢測和適應(yīng)細胞氧水平的中樞調(diào)節(jié)因子，轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)氧穩(wěn)態(tài)和代謝激活的基因[19]。HIF-1是一種異源二聚體，由HIF-1β和HIF-1α兩個亞基構(gòu)成，HIF-1α受缺氧信號的調(diào)控，是HIF-1的活性亞基；HIF-1β亞基又稱芳香烴受體核轉(zhuǎn)運子，在細胞內(nèi)穩(wěn)定表達，起結(jié)構(gòu)性作用。在頸動脈體中，間歇性缺氧誘導(dǎo)ROS的形成和細胞內(nèi)Ca2+水平的升高，驅(qū)動HIF-1表達增加和HIF-2水平降低，近而驅(qū)動腦后皮層、腦干和腎上腺髓質(zhì)中ROS水平持續(xù)升高，是高血壓和呼吸疾病發(fā)展的重要原因[20]。在缺氧條件下，HIF-1介導(dǎo)NLRP3炎性小體的表達，還可以促進白細胞介素-1β的分泌。體內(nèi)抑制NLRP3或HIF-1α可減輕炎癥小體活化并縮短血栓形成[21]。HIF-1和內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)參與了缺血引起的動脈高血壓和心肌梗死，Gras等實驗結(jié)果表明ET-1可能通過HIF-1依賴性激活NF-kB的途徑，參與OSAS相關(guān)IH誘導(dǎo)的血管炎癥重構(gòu)[22]。Kaczmarek等人發(fā)現(xiàn)，IH增加了人冠狀動脈內(nèi)皮細胞中HIF-1α的表達[23]。HIF-1和NF-κB被認為是參與IH反應(yīng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)或炎癥通路的主要因素，導(dǎo)致心臟功能障礙[24]。NF-κB可以激活動脈粥樣硬化部位的HIF-1α，HIF-1α通過誘導(dǎo)糖酵解酶誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞(EC)過度增殖和炎癥，促進這些部位的動脈粥樣硬化[25]。HIF-1和NF-κB既可以相互獨立又可以相互作用，也可以在OSAS中共同引起心肌細胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

3.3 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙被認為是氧化應(yīng)激、炎癥基因激活和細胞因子級聯(lián)作用及內(nèi)皮修復(fù)機制受損的結(jié)果。內(nèi)皮功能障礙是血管發(fā)病機制研究的重要對象，也是評估OSAS心血管后遺癥臨床試驗的中介指標。阻塞性睡眠呼吸暫停可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，這在未確定血管疾病的受試者中仍可能逆轉(zhuǎn)[26]。OSAS，特別是中重度OSAS，與內(nèi)皮功能受損、動脈僵硬度增加和血清炎癥標志物水平升高顯著相關(guān)[27]。OSAS相關(guān)的IHR可通過促進氧化應(yīng)激和血管炎癥導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。OSAS對心血管系統(tǒng)雖有多種負面影響，但并非所有OSAS患者都有心血管并發(fā)癥。例如內(nèi)皮祖細胞可維持和改善內(nèi)皮功能，可能在保護心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。此外，內(nèi)皮祖細胞還能促進人冠狀動脈循環(huán)的側(cè)枝發(fā)育。因此，在一些OSAS患者中，適應(yīng)性機制的激活可能通過祖細胞的募集和冠狀動脈側(cè)枝的形成來保護心血管系統(tǒng)[28]。經(jīng)CPAP治療3個月以上的OSAS患者內(nèi)皮功能明顯好轉(zhuǎn)，而未使用CPAP治療的患者或使用CPAP治療時間較短的患者內(nèi)皮功能并未改善[29]。

3.4 其他 IH也可以激活其他炎癥轉(zhuǎn)錄因子，如由蛋白c-fos和c-Jun構(gòu)成的激活蛋白-1(AP-1)。AP-1可激活兒荼酚胺，引起血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心律失常等心血管疾病。HIF-1α、NF-κB、IL-6和MMP-2表達水平升高，會導(dǎo)致心臟炎癥、凋亡和纖維化的發(fā)生，對左室功能產(chǎn)生不利影響[30]。此外，Wang等[31]發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血漿中IL-6和內(nèi)皮損傷標志物(VEGF)顯著上調(diào)，隨著血漿促炎細胞因子的增加，T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (Tim-3)的表達明顯降低，IH通過NF-κB依賴途徑誘導(dǎo)THP-1細胞過度激活被Tim-3信號抑制。在THP-1細胞中敲除Tim-3基因增強了細胞因子的產(chǎn)生和細胞內(nèi)炎癥分子對IH的反應(yīng)。Tim-3信號通路可能是一種新的、潛在的治療慢性炎癥的途徑，減緩心血管和其他并發(fā)癥的發(fā)生。

4 展望

綜上所述，炎癥反應(yīng)在睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)的心血管疾病發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。IH激活的轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB、HIF-1α、AP-1等)和炎癥介質(zhì)(TNF-α、IL-6等)使整個炎癥反應(yīng)過程呈現(xiàn)級聯(lián)放大效應(yīng)和炎性瀑布效應(yīng)，最終導(dǎo)致心血管內(nèi)皮細胞的損傷，從而引起心血管系統(tǒng)病理生理的改變。具體機制復(fù)雜，尚不完全清晰。