徐巧璐 黃繼勇 羅慧佳 方茹璐

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院

痛風(fēng)（gout）是以血尿酸增高及尿酸鹽沉積為發(fā)病基礎(chǔ)的代謝性疾病，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅腫熱痛及活動(dòng)受限，久則出現(xiàn)痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)畸形及痛風(fēng)腎，常伴有代謝綜合征。我國(guó)痛風(fēng)患病率為0.03%～10.47%，并呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]，對(duì)疾病的防治提出了挑戰(zhàn)。已有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，痛風(fēng)發(fā)病有明顯的季節(jié)性趨勢(shì)，并對(duì)其季節(jié)性發(fā)病的原因進(jìn)行了初步的探討[2-3]，然而國(guó)內(nèi)對(duì)于痛風(fēng)發(fā)病的季節(jié)性未有系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)研究。為進(jìn)一步分析痛風(fēng)發(fā)病的特點(diǎn)，本研究應(yīng)用集中度及圓形分布法，對(duì)其發(fā)病高峰日及高峰期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為痛風(fēng)的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例資料 自杭州市某三甲醫(yī)院病案查詢系統(tǒng)調(diào)出2015年4月1日至2021年3月31日住院確診為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，痛風(fēng)診斷依據(jù)2015年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有資料數(shù)據(jù)完整并真實(shí)可信，記錄了痛風(fēng)患者發(fā)病年月、年齡、性別及中醫(yī)證型。中醫(yī)證型參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的痛風(fēng)證候分類，分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型、瘀熱阻滯型、痰濁阻滯型、肝腎陰虛型4型。

1.2 研究方法

1.2.1 樣本量估算 采用PASS軟件，考慮本研究為醫(yī)院收集病例，故參照既往文獻(xiàn)中醫(yī)院收集病例的痛風(fēng)總患病率54.4%[5]，將檢驗(yàn)效能設(shè)為0.99，容許誤差在患病率的1/5內(nèi)，選擇總體率樣本量計(jì)算模式進(jìn)行估算。

1.2.2 集中度 以月發(fā)病數(shù)占年發(fā)病數(shù)的百分比進(jìn)行集中度值的計(jì)算[6]，集中度是反映全年數(shù)據(jù)變化集中情況的綜合性指標(biāo)，用M表示，代表著疾病是否有季節(jié)性，公式如下[7]：

M表示集中度，R表示離散度，ri某月發(fā)病數(shù)與年發(fā)病數(shù)之比。M=1，表示疾病在1年內(nèi)的發(fā)生集中于某一月，季節(jié)性極強(qiáng)；0.9

1.2.3 圓形分布法 疾病的發(fā)病時(shí)間具有一定的周期性，所以用一般線性方法分析不合理，圓形分布法是將周而復(fù)始的時(shí)間轉(zhuǎn)換為角度，通過三角函數(shù)轉(zhuǎn)換為線性資料進(jìn)行分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法[8]。將12個(gè)月轉(zhuǎn)換成360°，1d相當(dāng)于0.9863°（360°/365）， 取每月的月中值對(duì)應(yīng)的角度（月中位角）參與計(jì)算，分別為15.29°、44.38°……依次類推。應(yīng)用以下公式，計(jì)算出r、s及：

式中f為月發(fā)病數(shù)，α為月中位角，N為樣本總量。r為角度集中趨勢(shì)指標(biāo)，介于0～1之間，s為角標(biāo)準(zhǔn)差，反映平均角的離散趨勢(shì)。r值越大，s值越小，表示角數(shù)值越集中，季節(jié)性越強(qiáng)，反之季節(jié)性越差。將和s換算為天數(shù)，得高峰日及高峰期±s。

1.2.4 季節(jié)劃分依據(jù) 以3～5月為春季，6～8月為夏季，9～11月為秋季，12～次年2月為冬季進(jìn)行季節(jié)性分布特征分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Excel 2019軟件對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行整理計(jì)算，平均角的假設(shè)檢驗(yàn)采用Rayleigh's檢驗(yàn)，明確資料是否存在集中分布傾向。采用Watson-Williams檢驗(yàn)法對(duì)平均角差異進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本量估算結(jié)果 納入數(shù)據(jù)后得出樣本量為571例，若考慮20%的樣本失訪率，則樣本量為714例。

2.2 基本情況 2015至2021年杭州市某三甲醫(yī)院痛風(fēng)住院病例累計(jì)702例，其中男性575例，女性127例，男女性別比為4.53:1。發(fā)病年齡以65歲以上為主，累計(jì)387例， 占總病例數(shù)的55.13%，＜40歲及40～65歲分別為47例（6.70%）、268例（38.18%）。 發(fā)病人群的中醫(yī)證型主要集中在濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰濁阻滯、肝腎陰虛型，以上證型占全部病例數(shù)的91.88%，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)型274例（39.03%）。

2.3 雷達(dá)圖分析 將痛風(fēng)逐月發(fā)病數(shù)繪制雷達(dá)圖，各年雷達(dá)圖基本呈現(xiàn)單峰分布，滿足集中度和圓形分布法分析的前提條件。見圖1。

圖1 2015至2021年杭州市某三甲醫(yī)院痛風(fēng)月發(fā)病數(shù)雷達(dá)圖Fig.1 Radar chart of the monthly reported cases of gout in a grade-A tertiary hospital in Hangzhou from 2015 to 2021

2.4 集中度分析 痛風(fēng)病例6年合計(jì)Rx=0.293，Ry=-0.364，M=0.47，各年度M的取值范圍在0.44～0.56，說明2015至2021年杭州市某三甲醫(yī)院住院痛風(fēng)患者發(fā)病具有一定的季節(jié)性，其中2016年有較強(qiáng)的季節(jié)性，M=0.56。

2.5 痛風(fēng)病例6年合計(jì)發(fā)病時(shí)間分析 杭州市某三甲醫(yī)院住院痛風(fēng)病例平均角計(jì)算見表1、2。6年合計(jì)X=-0.4197，Y=0.1979，r=0.4640，=154.76°，s=71.0018°， 經(jīng)Rayleigh's檢驗(yàn)，平均角差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=151.1510，P＜0.001），即存在季節(jié)性高峰，對(duì)應(yīng)天數(shù)為157d，推算高峰日為6月6日，高峰期為3月26日至8月17日。

表1 2015至2021年杭州市某三甲醫(yī)院痛風(fēng)病例平均角計(jì)算Tab.1 Calculation of the mean angle of gout cases in a grade-A tertiary hospital in Hangzhou from 2015 to 2021

2.6 痛風(fēng)病例不同年份發(fā)病時(shí)間分析 Rayleigh's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各年平均角的Z＞Z0.05，P＜0.001，即不同年份均存在發(fā)病高峰。見表2。采用Watson-Williams檢驗(yàn)法對(duì)各年的平均角進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=7.27，P＜0.05），提示各年份痛風(fēng)發(fā)病高峰日略有差異，但高峰期基本集中在4～8月。

表2 2015至2021年某三甲醫(yī)院痛風(fēng)發(fā)病高峰日及高峰期Tab.2 The peak days and peak periods of gout onset in a grade-A tertiary hospital in Hangzhou from 2015 to 2021

2.7 痛風(fēng)病例不同性別、年齡、中醫(yī)證型發(fā)病時(shí)間分析 Rayleigh's檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除瘀熱阻滯組外，不同性別、年齡、中醫(yī)證型均存在發(fā)病高峰（P＜0.001）。男性和女性痛風(fēng)發(fā)病高峰日分別為6月14日和4月28日，平均角差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.35，P＜0.05），即不同性別發(fā)病高峰日有差異。＜40歲、40～65歲、＞65歲痛風(fēng)發(fā)病高峰日分別為5月9日、6月21日及5月30日，不同年齡發(fā)病高峰日有差異（F=9.8，P＜0.05）。不同中醫(yī)證型平均角差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=57.18，P＜0.05），其中濕熱蘊(yùn)結(jié)組痛風(fēng)發(fā)病時(shí)間有較強(qiáng)的季節(jié)性（r=0.6446，P＜0.001）， 高峰日在7月7日； 痰濁阻滯（r=0.5274，P＜0.001）、肝腎陰虛組（r=0.4991，P＜0.001）呈一定的季節(jié)性，高峰日分別為5月21日和4月21日；瘀熱阻滯組季節(jié)性不明顯（r=0.2053，P=0.0905）。 見表3。

表3 2015至2021年不同性別、年齡、中醫(yī)證型痛風(fēng)發(fā)病高峰日和高峰期Tab.3 The peak days and peak periods of gout onset in different genders， ages， TCM syndromes from 2015 to 2021

3 討論

痛風(fēng)發(fā)病存在季節(jié)性集中趨勢(shì)，但國(guó)內(nèi)尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)研究。為了進(jìn)一步分析痛風(fēng)發(fā)病的特點(diǎn)，本研究應(yīng)用集中度及圓形分布法，對(duì)其發(fā)病高峰日及高峰期進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。季節(jié)性分析是流行病學(xué)調(diào)查的重要內(nèi)容之一，近年來集中度及圓形分布法在疾病季節(jié)性特征分析研究中得到了廣泛應(yīng)用。集中度能較好地反映疾病發(fā)生的季節(jié)性強(qiáng)弱，而圓形分布法在定性判斷季節(jié)集中趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，還能較精確地估算出疾病在周期時(shí)間內(nèi)的發(fā)病高峰日和高峰期。隨著痛風(fēng)發(fā)病率逐年上升，其本身的關(guān)節(jié)癥狀及多系統(tǒng)的并發(fā)癥，受到了國(guó)內(nèi)外研究者重視，尋求更深入的防治方法。西藥副作用限制了患者長(zhǎng)期規(guī)范治療，越來越多患者尋求中藥調(diào)治。中醫(yī)辨證施治不僅要病證癥相結(jié)合、理法方藥相統(tǒng)一，還要兼顧四時(shí)陰陽，順應(yīng)自然之道。人類生命活動(dòng)及疾病演變隨四季交替、陰陽消長(zhǎng)產(chǎn)生變化，因而對(duì)痛風(fēng)發(fā)病季節(jié)性特點(diǎn)進(jìn)行探討有助于針對(duì)性地對(duì)痛風(fēng)發(fā)病加以防治。

本研究發(fā)現(xiàn)2015至2021年杭州市某三甲醫(yī)院住院痛風(fēng)患者發(fā)病有一定的季節(jié)性，平均高峰日為6月6日，平均高峰期為3月26日至8月17日，春夏季為發(fā)病高峰，與國(guó)外報(bào)道的季節(jié)分布特點(diǎn)相似：一項(xiàng)薈萃分析納入了1920年至2015年發(fā)表的十項(xiàng)研究，評(píng)估了痛風(fēng)發(fā)病月度的變化，發(fā)現(xiàn)北半球3～7月發(fā)病率更高，同時(shí)在相鄰兩天之間溫度顯著升高時(shí)發(fā)作更頻繁[3]。Kardes[2]利用Google趨勢(shì)數(shù)據(jù)檢測(cè)2004至2017年痛風(fēng)季節(jié)性的結(jié)果顯示北半球國(guó)家春末夏初（5月/6月）達(dá)到高峰，秋末冬初（11月/12月）跌至低谷，具體機(jī)制可能與皮質(zhì)醇水平、中性粒細(xì)胞免疫功能活性季節(jié)性波動(dòng)及危險(xiǎn)因素（運(yùn)動(dòng)、酒精、飲食控制不良）在春夏季增高相關(guān)。

本研究中患者男女性別比為4.53:1，發(fā)病年齡以65歲以上為主，與羅卉等[9]的調(diào)查結(jié)果不同，考慮本研究納入的群體為住院患者，平均年齡高于同期門診就診患者，且絕經(jīng)后女性痛風(fēng)發(fā)病率增高，故本次納入患者男女比例低于羅卉等[9]的研究。女性高峰日在春季，早于男性的初夏，可能與女性絕經(jīng)后陰虛加重，導(dǎo)致季節(jié)性偏向于春季有關(guān)，此前研究發(fā)現(xiàn)女性自然絕經(jīng)后以陰虛質(zhì)為主[10]。不同年齡段發(fā)病高峰日均在春末夏初，與6年合計(jì)平均高峰日接近，說明不同年齡段發(fā)病均符合痛風(fēng)發(fā)病的季節(jié)性特點(diǎn)。

肝腎陰虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)證發(fā)病高峰日分別在春季和夏季，痰濁阻滯證在春末夏初達(dá)高峰，瘀熱阻滯證高峰日無明顯季節(jié)相關(guān)性。陳岐[11]《醫(yī)學(xué)傳燈·痛風(fēng)》云：“痛風(fēng)者，遍身疼痛，晝減夜甚，痛徹筋骨……皆由肝經(jīng)血少火盛，熱極生風(fēng)，非是外來風(fēng)邪?！笨梢娡达L(fēng)以肝陰血虛，肝經(jīng)火盛為病理機(jī)制。一者，肝屬厥陰，為陰盡陽生之臟，體陰而用陽，為剛臟主動(dòng)，致末了之陰動(dòng)散，肝腎陰血虧虛，陰不制陽而內(nèi)生熱；其二，肝者，五行屬木，木生火，火隱伏其中，木能養(yǎng)而生之，火旺耗陰，亢而失制。而肝王在春，春來陽生，加劇患者體內(nèi)陽火旺盛之勢(shì)，流連關(guān)節(jié)，阻滯氣血，發(fā)為痹，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，局部灼熱紅腫，不得屈伸，故而肝腎陰虛型患者常陽無制而春發(fā)。

濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者發(fā)病常在夏季達(dá)高峰，季節(jié)性明顯。《格致余論·痛風(fēng)論》曰：“彼痛風(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰……惡血入經(jīng)絡(luò)證，血受濕熱，久必凝濁，所下未盡，留滯隧道，所以作痛?！盵12]提出痛風(fēng)與濕熱相關(guān)，國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)范永升教授也認(rèn)為痛風(fēng)急性發(fā)作所致疼痛是由濕熱阻滯所產(chǎn)生[13]。盛夏火熱之氣化為暑邪，暑多夾濕，故夏季多以濕熱入侵為主。熱則動(dòng)陽，引發(fā)體內(nèi)伏火，濕性趨下，常裹熱邪侵襲人體下部，隨肝脾二經(jīng)下行，流連關(guān)節(jié)，以第一跖趾關(guān)節(jié)多見，以其黏滯之性阻滯氣血運(yùn)行，發(fā)為紅腫熱痛。

痰濁阻滯證多見于春末夏初，該季節(jié)杭州地區(qū)雨水多，濕增劇，濕邪趁虛侵入機(jī)體，脾易為濕所困，失于運(yùn)化，繼而脾虛生濕，內(nèi)外相應(yīng)，纏綿難愈，聚濕為痰，阻遏氣機(jī)，發(fā)為痹痛。此次未發(fā)現(xiàn)瘀熱阻滯證有季節(jié)性差異，一方面因“久病多瘀”，痛風(fēng)病久病理因素增多，病因病機(jī)復(fù)雜，相互交織致季節(jié)性不明顯，涂平生教授認(rèn)為，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，最終發(fā)展趨勢(shì)為血瘀，其形成可與氣滯、痰濕、濕熱、腎虛等密切相關(guān)，反之亦導(dǎo)致氣滯、痰濕、濕熱、腎虛等[14]；另一方面也可能與本次研究納入的樣本量過少有關(guān)。

目前我國(guó)痛風(fēng)患者的隨訪率和血尿酸水平達(dá)標(biāo)率仍很低，患者依從性差，因此需要加強(qiáng)痛風(fēng)患者的長(zhǎng)期規(guī)范化管理[9]。加強(qiáng)健康宣傳和患者教育，有利于痛風(fēng)的預(yù)防。本研究初步提示，杭州地區(qū)痛風(fēng)患者發(fā)病具有季節(jié)性集中趨勢(shì)，春夏季應(yīng)加強(qiáng)飲食及生活習(xí)慣的管理，春季注重滋養(yǎng)肝腎之陰，夏季予以清利濕熱之品，春夏之交則重視健脾化濕。但本研究仍存在一些局限，首先這是一項(xiàng)回顧性研究且收集樣本量較少，其次樣本來源僅限于某三甲醫(yī)院住院的痛風(fēng)患者，好發(fā)年齡段及男女比例與既往大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果不同，因此存在選擇偏倚的可能性，需要大型前瞻性研究來進(jìn)一步闡明痛風(fēng)發(fā)作的季節(jié)性變化。最后，痛風(fēng)的發(fā)病受諸多因素影響，本次研究?jī)H在時(shí)間方面進(jìn)行探討，應(yīng)進(jìn)一步展開其他發(fā)病因素調(diào)查，結(jié)合時(shí)間相關(guān)性為疾病防控提供理論依據(jù)。