羅 瀾，邢曉燕，肖云抒，陳珂彥，朱馮赟智，張學武，李玉慧△

(北京大學人民醫(yī)院 1.眼科，2.風濕免疫科，3.病理科，北京 100044)

抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrome,ASS)是特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)的一種臨床亞型，主要特征為抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases,ARS)抗體陽性，臨床表現為間質性肺炎、肌炎、非侵蝕性關節(jié)炎、雷諾(Raynaud)現象、發(fā)熱和技工手。臨床上，IIM患者大多為亞臨床心臟受累，部分患者會出現明顯心臟受累的臨床表現，包括心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常、冠狀動脈受累以及較少見的心包炎[1]。心臟受累常常是IIM預后不良的因素之一[2]，但目前國內ASS合并心臟受累的研究較少且以個案報道為主[3]。本研究對96例ASS患者的臨床及免疫學資料進行總結、回顧性分析，探討該類患者合并心臟受累的特征。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2003年4月至2020年11月在北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科住院治療并診斷為ASS的患者，共96例。入組標準為明確診斷ASS的患者。

ASS的診斷符合Connor標準[4]：血清抗合成酶抗體陽性，并至少具有以下臨床表現中的一項：發(fā)熱、間質性肺炎、關節(jié)炎、雷諾現象和技工手。

心臟受累的診斷標準：新出現的心臟生化指標異常[包括心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、B型鈉尿肽]，新出現的超聲心動圖異常(包括心包積液、肺動脈高壓、心肌舒張功能減退、瓣膜反流、局部室壁運動異常等)，以及新出現的心電圖異常(ST-T段改變、T波異常、QT間期延長等)[5]。

患者排除標準：(1)合并類風濕關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬化癥及其他明確診斷的結締組織病患者；(2)依據既往史及輔助檢查排除有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動脈綜合征)、心臟瓣膜病、心包積液、肺心病及可能引起心臟受累的全身性疾病(如甲狀腺疾病、中重度貧血及重度低蛋白血癥)的患者。肺動脈高壓定義為超聲心動圖測量靜息狀態(tài)下收縮期肺動脈壓>30 mmHg。急進性間質性肺炎是指患者有呼吸系統癥狀的3個月內，出現明顯的呼吸困難和低氧血癥，伴影像學的肺間質病變惡化。慢性間質性肺炎是指無癥狀、進展緩慢的間質性肺炎[6]。

1.2 研究方法

記錄患者的(1)人口學資料，包括性別、發(fā)病年齡、病程；(2)危險因素，包括超重(體重指數≥24)、吸煙史、高血壓、糖尿病及高脂血癥；(3)臨床表現，包括肌痛、肌無力、皮疹(包括技工手、Gottron征/疹、向陽疹、V領征和披肩征)、關節(jié)炎、雷諾現象、發(fā)熱、間質性肺炎、心包積液、肺動脈高壓、心肌舒張功能減退、瓣膜反流、局部室壁運動異常及心電圖異常(ST-T改變、T波異常、QT間期延長)；(4)實驗室檢查，包括谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、心肌損傷標志物(肌紅蛋白、cTnI、肌酸激酶同工酶)、B型鈉尿肽、動態(tài)紅細胞沉降率、C反應蛋白、鐵蛋白、免疫球蛋白G、補體C3、補體C4、T/B/NK淋巴細胞亞群檢測，以及抗核抗體和肌炎相關抗體(包括抗Ro-52抗體、抗ARS抗體、抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體、抗EJ抗體、抗OJ抗體、抗KS抗體)的檢測，抗合成酶抗體的檢測采用免疫印跡法。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 ASS患者的心臟受累特點

表1結果顯示，96例ASS患者中合并心臟受累者有24例(25.0%)，其中 75.0%(18/24)的患者表現為cTnI升高、16.7%(4/24)表現為B型鈉尿肽升高、33.3%(8/24)表現為心包積液，2例(8.3%)心電圖出現ST-T段改變。其他心電圖異常包括T波異常2例(8.3%)，QT間期延長2例(8.3%)。此外，4例(16.7%)合并肺動脈高壓，8例(33.3%)左心室舒張功能減退，8例(33.3%)瓣膜輕度反流，1例(4.2%)局部室壁運動異常。

表1 ASS患者心臟受累的表現Table 1 Clinical characteristics of ASS patients with cardiac involvement

2.2 ASS心臟受累患者的臨床及實驗室特征

96例ASS患者的發(fā)病年齡為(50.00±12.84)歲，平均病程6.0(2.0,22.6)個月。心臟受累組患者的發(fā)病年齡明顯高于無心臟受累組[(54.58±10.58)歲vs.(48.47±13.22)歲，P=0.043]。心臟受累組關節(jié)炎的發(fā)生率明顯低于無心臟受累組(37.5%vs.61.1%，P=0.044)。心臟受累組合并急進性間質性肺炎的發(fā)生率高于無心臟受累組(54.2%vs.30.6%，P=0.037)。心臟受累組C反應蛋白[13.55(8.96,38.35)mg/Lvs.4.60(1.37,17.40)mg/L,P=0.001]和乳酸脫氫酶[408.0(255.0,587.0)U/Lvs.259.5(189.8,393.8)U/L,P=0.007]均明顯高于無心臟受累組。在合并的危險因素以及實驗室各項指標方面，兩組差異無統計學意義(表2)。

表2 合并心臟受累的ASS患者的臨床表現和實驗室特征Table 2 Comparison of clinical and laboratory features between ASS patients with or without cardiac involvement

2.3 ASS合并心臟受累患者血清學標志物特征

抗Jo-1抗體55.2%(53/96)陽性在ASS患者中最為常見，心臟受累組患者抗Ro-52抗體陽性率為 91.7%(22/24)，與無心臟受累組(69.4%)比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組抗ARS抗體、抗核抗體陽性率差異無統計學意義(表3)。

表3 合并或不合并心臟受累的兩組ASS患者血清學標志物比較Table 3 Comparison of autoantibodies between ASS patients with or without cardiac involvement

3 討論

ASS是IIM的一種臨床亞型，以往關于ASS患者心臟受累的研究較少，但心臟受累是IIM的不良預后因素之一。本研究回顧了96例患者，對合并心臟受累的ASS患者與無心臟受累患者的人口學特征、臨床表現、心電圖、超聲心動圖、血清學標志物等方面進行比較，總結兩組患者間的差異，旨在于使心臟受累的ASS患者得到早期診斷，早期治療，改善預后。

目前ASS相關心肌損傷的發(fā)病機制考慮可能與血管內膜增生、血管炎致心肌慢性炎癥及冠狀動脈炎癥或冠狀血管痙攣相關。目前尚未見心臟組織中肌炎抗體表達水平的相關研究，因此ASS抗體對心肌損傷的確切病理生理作用仍不清楚[3]。

Lilleker等[5]報道ASS合并心臟受累的患病率是11%，一項對352例ASS患者的研究報道，ASS合并心肌炎的患病率為3.4%，心肌炎與肌炎病情活動相關[7]。在一項納入了90例ASS患者的研究中，有47%的心臟受累ASS患者出現心包積液，其中10%為中量至大量心包積液[8]。一些個案病例報道ASS出現的心臟受累表現包括充血性心力衰竭、心肌炎、心包炎、嚴重的主動脈瓣關閉不全等[3,9]。本研究表明，ASS合并心臟受累的患病率為25.7%，高于國外報道的發(fā)生率，這可能與樣本量、種族差異相關。本研究中，ASS合并cTnI升高的患者為18.75%，合并心包積液為8.3%，并且以少量心包積液為主，與國外報道相似。ASS的肺部受累多見，間質性肺炎是ASS肺部受累的主要表現，是導致ASS死亡率高的主要因素[10]。此外，肌炎患者中，肺動脈高壓、間質性肺炎和心包積液易并存[11]。本研究中，95.8%的ASS患者合并間質性肺炎，1/4的心包積液患者同時存在肺動脈高壓。心臟受累的ASS患者與無心臟受累的患者相比，更易合并急進性間質性肺炎。心臟受累組患者的發(fā)病年齡大于無心臟受累組，關節(jié)炎少見，這提示對于發(fā)病年齡較大、合并急進性間質性肺炎的ASS患者，應警惕心臟受累可能。

抗PL-7抗體被認為與心包積液有關，有研究顯示50%(9/18)抗PL-7抗體陽性的ASS患者存在心包積液[12]。本研究中6.25%抗PL-7抗體陽性的ASS患者存在心包積液，有待進一步擴大樣本以明確其相關性。

Ro-52蛋白最初在1988年以干燥綜合征A型抗原(SSA)的組成蛋白被發(fā)現。Ro-52的功能包括泛素化，調節(jié)細胞周期、凋亡過程和細胞氧化應激。Ro-52作為非特異性抗體參與多種自身免疫疾病的發(fā)生?？筊o-52抗體作為一種肌炎相關自身抗體，通常與肌炎、關節(jié)炎、間質性肺炎的嚴重程度相關[13-14]。有研究顯示，抗Ro-52抗體是皮肌炎患者間質性肺炎的獨立危險因素[15]?？筊o-52和抗Jo-1自身抗體均陽性的患者與僅抗Jo-1陽性的患者相比，出現間質性肺炎的可能性更大，嚴重程度更重[14]，對免疫抑制劑的反應更差，預后不佳[13-14]。本研究中心臟受累組患者抗Ro-52抗體陽性率為93.1%，無心臟受累組為65.3%，提示抗Ro-52抗體可能與心臟受累存在聯系。

目前肌炎相關的心臟損傷尚缺乏相關指南，臨床實踐中，心臟MRI尤其是增強MRI檢查是診斷肌炎相關心臟損傷最常用的非侵入性檢查方法，多依據此檢查進行診斷及鑒別診斷，心肌組織病理活檢多用于診斷困難的患者。本研究為回顧性研究，大部分患者未進行心臟增強MRI檢查或心肌組織病理活檢，數據可能存在偏倚。一些實驗室檢查指標(如鐵蛋白、淋巴細胞亞群等)缺少部分患者的數據，尚不能得出這些炎性因子及淋巴細胞亞群是否與心臟損害存在明確聯系的結論，所以大樣本、多中心、前瞻性的研究有待進一步開展。