董 博，馬曉偉，郭曉蕙，高 瑩，張俊清

(北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100034)

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是指由于腎上腺皮質(zhì)病變引起醛固酮過量分泌導(dǎo)致高血壓、鈉潴留、血漿腎素抑制以及伴或不伴鉀排泄增多的臨床綜合征[1]，是繼發(fā)性高血壓的常見原因。PA分為醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)、特發(fā)性醛固酮增多癥、單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)增生性PA、家族性高醛固酮血癥、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌醛固酮的腎上腺癌和異位分泌醛固酮腫瘤7種亞型，其中，APA和特發(fā)性醛固酮增多癥為PA的最常見類型，在PA中占比超過95%。APA首選手術(shù)治療，術(shù)后85%的患者血壓、血鉀可以得到恢復(fù)；而特發(fā)性醛固酮增多癥患者則首選藥物治療，且早期用藥后可減少心腦血管等疾病風(fēng)險(xiǎn)[2]，因此，確診為PA后進(jìn)一步明確分型具有重要的臨床意義。明確APA的診斷需要雙側(cè)腎上腺靜脈取血，但該檢查有創(chuàng)且操作困難，在臨床應(yīng)用受限。因此，尋找能在PA中識(shí)別APA的臨床特異性無(wú)創(chuàng)指標(biāo)具有一定意義?？ㄍ衅绽囼?yàn)(captopril challenge test，CCT)是臨床上較常采用的PA確證試驗(yàn)，本研究擬探討CCT在APA無(wú)創(chuàng)診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2016年8月至2018年8月因高血壓于北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的患者共271例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合如下PA的篩查條件至少1條[3]：(1)持續(xù)性血壓>160/100 mmHg、難治性高血壓[聯(lián)合使用3種降壓藥物(包括利尿劑)，血壓>140/90 mmHg；聯(lián)合使用4種及以上降壓藥物，血壓<140/90 mmHg]；(2)高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥；(3)高血壓合并腎上腺意外瘤；(4)早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(<40歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；(5)高血壓且有確診PA的一級(jí)親屬；(6)高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿??；(2)合并嚴(yán)重心臟疾病(心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、心功能Ⅲ/Ⅳ級(jí)以及主動(dòng)脈夾層等)；(3)合并腎疾病(腎小球腎炎、急慢性腎功能不全、腎腫瘤、外傷等)；(4)合并肝疾病，轉(zhuǎn)氨酶高于正常至2倍以上，或合并有肝硬化、肝功能衰竭等；(5)合并嚴(yán)重血管疾病(腦出血、腦血管病后遺癥及腦外傷等)；(6)妊娠、哺乳期婦女。最終納入臨床數(shù)據(jù)齊全的患者共211例。

對(duì)血鉀<3.5 mmol/L的患者進(jìn)行補(bǔ)鉀治療并在血鉀恢復(fù)正常水平(≥3.5 mmol/L)后，行臥立位試驗(yàn)及50 mg卡托普利試驗(yàn)(辰欣藥業(yè)股份有限公司)。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定醛固酮和腎素水平，試劑盒由意大利Diasorin公司提供，靈敏度為0.13～0.53 IU/mL，測(cè)定的批內(nèi)和批間差異系數(shù)分別為1.2%～3.7%和1.0%～2.9%。

由于PA診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)其臨床診斷，全部符合以下條件者即可確診[5]：(1)臨床表現(xiàn)為高血壓伴或不伴低血鉀；(2)血液生化檢查提示低腎素水平、高醛固酮水平，CT提示腎上腺結(jié)節(jié)或增生；(3)CCT或生理鹽水輸注試驗(yàn)有一項(xiàng)陽(yáng)性。

最終共確診PA 90例(PA組)，其中手術(shù)治療36例，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為APA者34例(APA組)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本特征

PA組和APA組性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、血鈉、血糖及脂代謝指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與PA組相比，APA組確診年齡更低[(46.17±12.80)歲vs.(52.53±12.80)歲]，高血壓病程更短[4.0(1.0，10.0)年vs.10(3，18)年]，低血鉀發(fā)生率更高(94.1%vs.62.2%，表1)，且血鉀水平更低。

表1 APA與PA患者的一般特征Table 1 General characteristics of patients with APA or PA

2.2 CCT前后指標(biāo)變化

CCT前，APA組醛固酮/腎素比值(aldosterone to renin ratio，ARR)、血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)高于PA組，血漿腎素濃度(plasma renin concentration，PRC)低于PA組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CCT后，APA組PAC和ARR仍高于PA組(P<0.05)，且醛固酮抑制率也高于PA組(P<0.05，表2)。

表2 APA與PA組醛固酮、腎素濃度Table 2 Concentration of aldosterone,renin between group APA and PA

2.3 診斷指標(biāo)的ROC曲線

為進(jìn)一步探討ARR、PAC、PRC在術(shù)前無(wú)創(chuàng)診斷APA中的價(jià)值，本研究分別構(gòu)建CCT前后各診斷指標(biāo)的ROC曲線。以CCT前ARR為診斷指標(biāo)構(gòu)建的ROC曲線(圖1A)提示ARR具有診斷價(jià)值，當(dāng)ARR臨界點(diǎn)為7.12時(shí)，其靈敏度為35.85%，特異度為77.78%。以CCT前PAC為診斷指標(biāo)構(gòu)建的ROC曲線(圖1B)提示PAC診斷價(jià)值很弱。以CCT后的PAC、醛固酮抑制率和ARR為診斷指標(biāo)構(gòu)建的ROC曲線提示PAC、醛固酮抑制率的診斷價(jià)值均很弱(圖2A、2B)，而ARR的診斷價(jià)值適中(圖2C)，當(dāng)ARR臨界點(diǎn)為4.23時(shí)，其靈敏度為71.4%，特異度為62.2%。

為進(jìn)一步分析CCT前后ARR對(duì)PA的診斷價(jià)值差異，應(yīng)用Medcalc軟件比較AUC間差異，結(jié)果顯示，CCT前后ARR的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖3)。以CCT前ARR>7.12為指標(biāo)時(shí)，診斷APA的特異度較高；以CCT后ARR>4.23為指標(biāo)時(shí)，診斷的靈敏度較高；兩者準(zhǔn)確度均在60%以上，聯(lián)合診斷能提高整體的診斷準(zhǔn)確度，但特異度未見明顯升高?？紤]到APA患者較PA人群低血鉀更常見，進(jìn)一步分析CCT前后ARR指標(biāo)聯(lián)合低血鉀對(duì)PA的診斷價(jià)值，結(jié)果表明，兩者聯(lián)合或二者之一聯(lián)合低血鉀或三者聯(lián)合，均可提高診斷準(zhǔn)確度，其中CCT前ARR>7.12聯(lián)合低血鉀診斷APA的靈敏度提高，特異度最高，準(zhǔn)確度最高(表3)。

ARR,aldosterone to renin ratio;CCT,captopril challenge test;PAC,plasma aldosterone concentration.圖1 CCT前ARR(1A)和PAC(1B)的ROC曲線 圖2 CCT后ARR(2A)、PAC(2B)和醛固酮抑制率(2C)的ROC曲線 圖3 CCT前后ARR的AUC比較Figure 1 ROC curve for ARR(1A)and PAC(1B)before CCT Figure 2 ROC curve for ARR(2A),PAC(2B)and aldosterone inhibition rate(2C)after CCT Figure 3 Comparison of AUC between ARR before and after CCT

表3 ARR單個(gè)指標(biāo)及與低血鉀聯(lián)合的診斷價(jià)值Table 3 Diagnostic value of ARR single index and combination with hypokalemia

3 討論

高血壓患者中的PA發(fā)生率高達(dá)5%～10%[6]，除高血壓、低血鉀外，高醛固酮水平對(duì)心血管系統(tǒng)也存在直接的危害。APA與特發(fā)性醛固酮增多癥是PA最常見的兩種亞型，APA患者能通過手術(shù)治愈，而特發(fā)性醛固酮增多癥患者手術(shù)療效往往不佳，多考慮藥物治療。由于不同亞型PA的主要治療手段和預(yù)后不盡相同，因此，術(shù)前鑒別診斷非常重要。腎上腺靜脈取血是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的APA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但由于其在實(shí)施上具有技術(shù)復(fù)雜、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程、結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等缺點(diǎn)，且存在手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥而未在臨床得到廣泛應(yīng)用。腎上腺CT也是常用的PA分型診斷方法，但研究發(fā)現(xiàn)影像學(xué)結(jié)果常常與腎上腺靜脈取血結(jié)果存在差異，且現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)存在空間分辨率不理想、功能性數(shù)據(jù)缺乏等諸多局限，比如CT在識(shí)別微腺瘤(直徑<1 cm)和單側(cè)結(jié)節(jié)性增生，以及在區(qū)分APA和無(wú)功能性腎上腺意外瘤方面的價(jià)值十分有限[8-10]。本組納入的術(shù)后病理證實(shí)為APA的患者中有2例CT提示單側(cè)結(jié)節(jié)，術(shù)后病理證實(shí)為增生，也進(jìn)一步表明影像學(xué)結(jié)果不足以作為APA診斷的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)。因此，臨床上建立能夠替代腎上腺靜脈取血和CT的PA分型診斷方法十分重要。

本研究對(duì)PA患者及其中明確診斷為APA的患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)APA患者低血鉀發(fā)生率更高，程度更重；此外，APA患者CCT前后的ARR、PAC水平均高于PA患者，ARR對(duì)PA中APA亞型的診斷具有價(jià)值。CCT前后ARR對(duì)于APA診斷的臨界點(diǎn)分別為7.12和 4.23，特異度分別為77.78%和66.22%，對(duì)于APA診斷的準(zhǔn)確度達(dá)60%以上，兩者診斷價(jià)值相當(dāng)。若CCT前后ARR單獨(dú)或共同聯(lián)合低血鉀(<3.5 mmol/L)可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度，具有臨床價(jià)值，其中，CCT前ARR>7.12同時(shí)伴有低血鉀診斷APA的特異度(>80%)和準(zhǔn)確度(>75%)最高。

國(guó)外關(guān)于PA分型的非侵入性方法研究十分有限，Lenders等[11]將高度特異性分子(如11C-依托咪酯)功能成像用于診斷APA，但需摻入具有更長(zhǎng)半衰期的放射性核素配體以選擇性地結(jié)合CYP11B2基因[12]，因此應(yīng)用受限。隨著液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，有研究提出用該技術(shù)測(cè)量外周血混合類固醇(18-羥基皮質(zhì)醇和18-氧代皮質(zhì)醇)對(duì)PA患者進(jìn)行分型[13]。Biglieri等[13]發(fā)現(xiàn)APA患者類固醇分泌與雙側(cè)腎上腺增生患者存在差異。隨后一項(xiàng)研究采用腎上腺靜脈取血，發(fā)現(xiàn)APA患者腎上腺靜脈血18-羥皮質(zhì)酮濃度比雙側(cè)腎上腺增生者高出近3倍[14]。但由于缺乏大規(guī)模前瞻性研究，且腎上腺靜脈取血應(yīng)用受限，使得腎上腺或外周靜脈血漿中18-羥皮質(zhì)酮測(cè)定并未在臨床實(shí)踐中被常規(guī)應(yīng)用。

目前，臨床上仍普遍采用腎上腺切除術(shù)作為APA診斷和PA分型標(biāo)準(zhǔn)，但在無(wú)創(chuàng)指標(biāo)協(xié)助分型方面并無(wú)明確的結(jié)論。有研究曾對(duì)CCT鑒別APA和原發(fā)性高血壓的價(jià)值進(jìn)行探討，其結(jié)論是CCT后醛固酮水平絕對(duì)值是確診APA更合理、有效的指標(biāo)[15]，但用CCT直接從高血壓人群中鑒別APA并不符合指南推薦的診療常規(guī)，所以，應(yīng)在確診PA的基礎(chǔ)上進(jìn)行分型。本研究即針對(duì)已確診PA的患者，尋找CCT中有助于APA分型的診斷指標(biāo)，符合指南推薦的診療常規(guī)。

本研究在對(duì)照組的選擇上存在局限性，由于難以根據(jù)臨床表現(xiàn)及腎上腺影像學(xué)等無(wú)創(chuàng)檢查從PA中篩選出APA患者，加之腎上腺靜脈取血的有創(chuàng)性，因此，本研究只能在現(xiàn)有條件下選擇腎上腺切除術(shù)后明確診斷為APA的34例(37.8%)患者與整體PA患者進(jìn)行比較，這削弱了APA與非APA之間的差別，導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚，因此，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

綜上，本研究初步提示，CCT前后ARR對(duì)APA的診斷均具有臨床價(jià)值，當(dāng)聯(lián)合低血鉀時(shí)診斷特異度增高，最高可達(dá)80%以上。