翟 莉，邱 楠，宋 惠

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第960醫(yī)院，山東泰安 271000；2.泰安市中心醫(yī)院中醫(yī)科，山東泰安 271000)

多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥(multicentric reticulohistiocytosis，MRH)是一種罕見的多系統(tǒng)受累疾病,其病因不明，可能與自身免疫、腫瘤、感染、炎癥反應(yīng)等多因素相關(guān)[1]，好發(fā)于40～50歲的女性[2-3]。MRH的主要臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜的丘疹、結(jié)節(jié)和破壞性關(guān)節(jié)炎[4]。本文報道1例誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的MRH，以期提高對MRH的認(rèn)識。

1 病例資料

女性，65歲，因“全身散在皮疹10月，伴對稱性多關(guān)節(jié)腫痛7月”于2021年5月24日就診于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第960醫(yī)院?；颊哂?0個月前無誘因出現(xiàn)面頸及前胸散在紅斑、丘疹，伴輕度瘙癢，雙耳廓及雙手出現(xiàn)米粒至綠豆大小結(jié)節(jié)，無疼痛、瘙癢，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院皮膚科按“濕疹”治療，外涂激素軟膏后皮疹減輕。7個月前無誘因出現(xiàn)多關(guān)節(jié)腫痛，先后累及雙手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)，以及雙腕、雙肘、雙肩、頸椎、雙側(cè)顳頜關(guān)節(jié)、雙膝、雙踝，伴晨僵，持續(xù)時間>1 h，6個月前在當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院查紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體、抗RA33抗體均陰性，診斷為“血清陰性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，先后給予“甲潑尼龍4～8 mg/d、托法替布、艾拉莫德、來氟米特、腫瘤壞死因子抑制劑25 mg/周×6次”治療，皮疹完全消退，關(guān)節(jié)腫痛減輕，但逐漸出現(xiàn)多關(guān)節(jié)變形。2個月前自行停藥，關(guān)節(jié)腫痛加重，近1周再次出現(xiàn)皮疹。病程中有口干、牙齒片狀脫落、吞咽干性食物需飲水輔助等癥狀，未見發(fā)熱、眼干、腮腺腫大、口腔潰瘍、脫發(fā)、肌痛肌無力及手足雷諾現(xiàn)象，否認(rèn)銀屑病及家族史。近期體質(zhì)量無明顯變化。既往史、個人史、家族史無特殊。查體面頸及前胸散在浸潤性紅斑、丘疹(圖1)，雙耳廓及雙手可見米粒至綠豆大小結(jié)節(jié)，部分呈串珠樣改變(圖2、圖3)，質(zhì)地偏硬，無壓痛；淺表淋巴結(jié)無腫大；口腔黏膜及舌體略干燥，部分牙齒殘缺；心、肺、腹查體未見異常；雙手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)壓痛、變形(圖3)，雙手掌指關(guān)節(jié)壓痛，右手掌指關(guān)節(jié)輕度半脫位畸形，雙手指腹散在腫塊，雙手握拳受限；雙腕腫脹、壓痛、活動受限；雙肘壓痛、屈曲畸形；雙肩壓痛、抬舉略受限；雙膝壓痛、骨擦感(+)；雙踝腫脹、壓痛；雙足第一跖趾關(guān)節(jié)外翻畸形；雙下肢無浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：ESR 23 mm/h、CRP 27.8 mg/L、RF 60 IU/mL、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)1 ∶320 核顆粒型、抗Ro-52抗體 ++、D-二聚體 2.52 mg/L，血常規(guī)、肝功、腎功、血脂血糖、電解質(zhì)、抗CCP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Sm抗體、抗雙鏈-DNA抗體、補(bǔ)體、免疫球蛋白、降鈣素原、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測、病毒標(biāo)志物、凝血檢查、腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能五項(xiàng)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血試驗(yàn)均陰性。心電圖示竇性心律、正常心電圖。肺CT示右肺下葉肋膈角處結(jié)節(jié)灶，左肺上葉微小結(jié)節(jié)灶；雙肺少許纖維灶；主動脈及冠狀動脈鈣化。心臟超聲示主動脈瓣反流(輕度)、左心室充盈功能減低。腹部超聲示脂肪肝、肝囊腫、肝內(nèi)血管瘤。甲狀腺超聲示雙葉甲狀腺結(jié)節(jié)，TI-RADS 3類。泌尿系超聲示左腎盂囊腫。雙手X線片示多個遠(yuǎn)、近端指間關(guān)節(jié)面硬化、粗糙，關(guān)節(jié)面下見小囊狀影，關(guān)節(jié)間隙增寬、變窄，部分指間關(guān)節(jié)對位欠佳(圖4)。雙膝X線片發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)面骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)間隙尚可，提示退行性變。雙能X線骨密度檢測發(fā)現(xiàn)T值為-3.6，提示骨質(zhì)疏松。乳腺、婦科、頸部淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)超聲及腸鏡未見異常。入院后給予甲潑尼龍12 mg口服1次/d、硫酸羥氯喹0.2 g口服1次/d，效果欠佳；為明確診斷，取面部及手部兩處皮疹活檢，病理示表皮變薄，真皮淺中層可見大量組織細(xì)胞浸潤，部分細(xì)胞可見典型毛玻璃樣改變，真表皮交界處可見無浸潤帶(圖5)；免疫組化發(fā)現(xiàn)CD68(+)，S-100(-)，CD1a(-)，F(xiàn) Ⅷ(-)(圖6)。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像及活檢病理報告診斷為MRH。治療上給予甲強(qiáng)龍80 mg靜脈滴注1次/d×5 d，以后強(qiáng)的松60 mg口服1次/d，并逐漸減量，同時聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg口服1次/周，來氟米特10 mg口服 1次/d，硫酸羥氯喹0.2 g 1次/d共同治療，皮疹及關(guān)節(jié)腫痛均減輕；1周后復(fù)查 ESR 7 mm/h、CRP 5.6 mg/L，血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、血糖、電解質(zhì)均未見異常；3個月后門診隨診，皮疹明顯減輕(圖7和8)，未見關(guān)節(jié)疼痛。

圖1 面頸部紅斑、丘疹Figure 1 Erythema and papules on face and neck

圖2 耳廓串珠樣結(jié)節(jié)Figure 2 String of beaded nodules on auricle

圖3 手部結(jié)節(jié)及手指關(guān)節(jié)變形Figure 3 Hand nodules and deformation of finger joints

圖4 雙手X線片示關(guān)節(jié)破壞Figure 4 Radiographs of both hands showed joints destruction

圖5 皮膚病理示真皮內(nèi)大量組織細(xì)胞浸潤，部分呈毛玻璃樣改變(HE ×400)Figure 5 Skin pathology showed Dermal infiltrate of abundant histiocytes,part of them with a ground-glass appearance(HE ×400)

圖6 免疫組化染色CD68(+)Figure 6 Immunohistochemical staining CD68(+)

圖7 治療后耳廓結(jié)節(jié)消退Figure 7 Auricle nodules subsided after treatment

2 討論

本例患者為65歲女性，以皮疹為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為紅斑、丘疹和結(jié)節(jié)，耳廓及手的部分結(jié)節(jié)呈特征性串珠樣改變；隨后出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害，呈多發(fā)性、對稱性關(guān)節(jié)腫痛，伴晨僵及關(guān)節(jié)變形，ESR、CRP升高，RF陽性，X線片可見關(guān)節(jié)破壞，極其類似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；但類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無法解釋皮膚損害，進(jìn)一步取丘疹及結(jié)節(jié)兩種不同形態(tài)皮疹做活檢，病理診斷均發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)大量組織細(xì)胞浸潤、典型的毛玻璃樣改變及CD68(+)，根據(jù)典型皮疹、破壞性關(guān)節(jié)炎及病理活檢結(jié)果，可明確診斷MRH，治療上給予大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑，癥狀逐漸改善。

MRH的典型皮疹為質(zhì)地較硬的丘疹或結(jié)節(jié)，丘疹約芝麻至黃豆大小，半球狀，有的頂部略平，呈膚色、灰白色、淡棕紅色，表面光滑，略具光澤；結(jié)節(jié)直徑約0.5～2.0 cm，高出皮面，呈膚色、紫紅色或褐色，不破潰[1]。皮疹好發(fā)于手(包括甲周及關(guān)節(jié)周圍)、面部以及手臂[5]，甲周結(jié)節(jié)形成“珊瑚珠”樣改變?yōu)槠涮卣餍员憩F(xiàn)[6]，嚴(yán)重者可因面部及鼻翼的廣泛皮疹形成“獅樣面容”[7]。還有約30%的患者出現(xiàn)黏膜損害，多累及鼻和口咽部[5]。本病的關(guān)節(jié)炎有多發(fā)性、對稱性、進(jìn)行性、損毀性的特征，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛、畸形及功能障礙，可伴晨僵，四肢大小關(guān)節(jié)均可受累，最常見于遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)，明顯的遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)破壞是本病的特征[4，6]。關(guān)節(jié)病變在早期就可迅速進(jìn)展，出現(xiàn)關(guān)節(jié)的破壞和畸形[8]，晚期可形成“手風(fēng)琴”或“望遠(yuǎn)鏡”樣手畸形[3]。其他受累關(guān)節(jié)包括顳頜關(guān)節(jié)、寰樞關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、脊柱等[5-6]。絕大多數(shù)患者有皮膚和關(guān)節(jié)癥狀，可同時或依次出現(xiàn)[5],此外還可累及眼、外分泌腺、肌肉、呼吸、內(nèi)分泌、消化、神經(jīng)、血液、泌尿生殖等多器官系統(tǒng)，偶有全身癥狀，如發(fā)熱、消瘦、乏力、厭食，甚至雷諾現(xiàn)象[4-6，8]。

實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，可出現(xiàn)貧血、ESR增快、CRP升高，部分患者有自身抗體陽性(如RF、抗CCP抗體、ANA、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核周因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等)和細(xì)胞因子升高(如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、白介素-8、白介素-1β)[4-6]。影像學(xué)檢查主要表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)破壞，X線片可出現(xiàn)關(guān)節(jié)面糜爛、骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)間隙狹窄、新骨形成缺失、彌漫性骨質(zhì)疏松等[4]。病理活檢具有診斷意義，典型病理改變?yōu)檎嫫ぜ捌は陆M織內(nèi)大量組織細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤，胞體大，胞漿豐富，嗜酸性，呈毛玻璃樣外觀，PAS染色(+)，免疫組化示CD68(+)，CD3、CD19、CD20、S-100和CD1a均(-)[4，8-9]。皮疹、滑膜、氣管和肺內(nèi)結(jié)節(jié)的病理表現(xiàn)均相似[4，6]。

圖8 治療后手部結(jié)節(jié)減輕Figure 8 Hand nodules eased after treatment

本例患者的皮膚病變有丘疹、結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)呈串珠樣改變，與MRH的典型皮損一致；關(guān)節(jié)病變包括四肢關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、變形及X線證實(shí)的關(guān)節(jié)破壞，符合MRH的關(guān)節(jié)表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室檢查有ESR、CRP升高，RF、ANA陽性，但對于本病無特異性；診斷最終依靠病理活檢，選取兩種不同形態(tài)的皮疹進(jìn)行病理活檢，均發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)大量組織細(xì)胞浸潤及毛玻璃樣改變，免疫組織化學(xué)檢查示CD68(+)，S-100、CD1a均(-)，符合MRH的典型病理改變。

MRH需與多種疾病鑒別。MRH可模擬皮肌炎樣皮疹，如Gottron征、V形征、披肩征、甲周紅斑，還可出現(xiàn)肌痛及肌力下降[6，10]；當(dāng)以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀時極易誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；當(dāng)皮疹與關(guān)節(jié)炎同時出現(xiàn)時，還易誤診為銀屑病關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎等；但MRH獨(dú)特的臨床、影像和病理特征有助于鑒別。MRH可單獨(dú)出現(xiàn)，也有約25%的患者伴發(fā)惡性腫瘤[8]，有學(xué)者將其歸為副腫瘤綜合征,也有治療腫瘤后MRH隨之好轉(zhuǎn)的病例[4，10-11]，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MRH與腫瘤的內(nèi)在聯(lián)系并不明確，它是一個獨(dú)立的疾病，伴發(fā)腫瘤的可能性更大[3，6]。MRH還可合并多種結(jié)締組織病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化等[4-5]。

本例患者的關(guān)節(jié)病變與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎難以鑒別，但患者的遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累比近端指間關(guān)節(jié)嚴(yán)重，且類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎無法解釋皮疹，可予以鑒別；手指關(guān)節(jié)周圍的結(jié)節(jié)與Heberden結(jié)節(jié)和Bouchard結(jié)節(jié)相似，結(jié)合年齡、手外形及關(guān)節(jié)癥狀，需與骨關(guān)節(jié)炎鑒別，但骨關(guān)節(jié)炎好發(fā)于負(fù)重關(guān)節(jié)或頻繁活動的關(guān)節(jié)，很少出現(xiàn)全身廣泛關(guān)節(jié)受累，且骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)節(jié)為軟骨變性和骨質(zhì)增生所致，而本例患者為皮膚結(jié)節(jié)，結(jié)合典型病理改變，可予以鑒別；患者有口干、牙齒片狀脫落、吞咽干性食物需飲水輔助的癥狀，且RF及ANA陽性，需與干燥綜合征鑒別，但病程中無眼干、腮腺腫大，結(jié)合抗SSA抗體、抗SSB抗體陰性，診斷原發(fā)性或繼發(fā)性干燥綜合征證據(jù)不足，考慮口干與MRH累及外分泌腺有關(guān)；影像檢查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)和甲狀腺結(jié)節(jié)，但結(jié)節(jié)形態(tài)及腫瘤標(biāo)志物陰性不支持惡性腫瘤，考慮為MRH累及呼吸及內(nèi)分泌系統(tǒng)所致。

MRH的治療無診治指南或?qū)＜夜沧R參考，鑒于其嚴(yán)重的關(guān)節(jié)破壞，一般建議積極治療[6]。單個皮損可手術(shù)切除或激光治療[1]，防曬可減輕皮膚損傷[12]，非甾體抗炎藥可改善關(guān)節(jié)疼痛。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑對皮膚和關(guān)節(jié)均有益，建議盡早應(yīng)用，常用的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、羥氯喹、硫唑嘌呤、來氟米特、沙利度胺、雷公藤、環(huán)孢素等[1，4-5]。對于嚴(yán)重病例可應(yīng)用生物制劑，最常用的為腫瘤壞死因子-α抑制劑，如依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗等，當(dāng)一種腫瘤壞死因子-α抑制劑療效欠佳時可更換另一種腫瘤壞死因子-α抑制劑[4，13]；其他生物制劑如利妥昔單抗[14]、托珠單抗[15]、阿那白滯素[16]也有治療成功的個案報道。雙磷酸鹽類藥物可抑制骨破壞從而減輕關(guān)節(jié)損傷[4]。本例患者通過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，取得滿意療效。MRH的預(yù)后主要與關(guān)節(jié)破壞程度、系統(tǒng)損害程度，以及是否合并惡性腫瘤、結(jié)締組織病等有關(guān)。

MRH是一種罕見的疾病，以個案報道為主，缺乏大規(guī)模隊(duì)列研究，除皮膚黏膜的丘疹、結(jié)節(jié)和破壞性關(guān)節(jié)炎外，還可累及多器官系統(tǒng)。診斷需綜合臨床癥狀、影像學(xué)及病理學(xué)證據(jù)，早期和準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要，可避免關(guān)節(jié)破壞致殘。MRH可合并多種惡性腫瘤，全面徹底篩查腫瘤十分必要；而且MRH既可模擬結(jié)締組織病表現(xiàn)，又能與其并存，需保持高度警惕，避免誤診、漏診。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療在多數(shù)情況下可獲益，難治性病例可考慮生物制劑。MRH的罕見性、未知的病因、多系統(tǒng)受累，以及潛在的腫瘤和自身免疫相關(guān)性均有待進(jìn)一步研究。