楊慕維，劉高，和意嫻，郭清源，蔡恩麗

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是卒中常見的并發(fā)癥，其患病率和致死率均較高。有研究顯示，卒中后未接受血栓預(yù)防措施的患者VTE發(fā)生率高達(dá)75%，且患者發(fā)生VTE后30 d死亡率為14.9%[1-3]。VTE分為深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。DVT發(fā)生后靜脈回流受阻，如血栓脫落導(dǎo)致PE則危及患者生命，因此，VTE的預(yù)防是卒中診療中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。目前VTE的預(yù)防主要分為機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防，《中國(guó)血栓性疾病防治指南》和《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》指出，有VTE高危風(fēng)險(xiǎn)和高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者均應(yīng)采用機(jī)械預(yù)防來預(yù)防VTE[4-5]。有臨床研究顯示，機(jī)械預(yù)防能減少卒中患者VTE的發(fā)生率，且機(jī)械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防效果優(yōu)于單純的藥物預(yù)防[6-7]。VTE的機(jī)械預(yù)防工具主要為間歇充氣加壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC）和彈力襪（compression stocking，CS），其工作機(jī)制是通過對(duì)下肢加壓促進(jìn)腿部血液循環(huán)、減少靜脈血液瘀滯，從而起到預(yù)防血栓的作用。目前，國(guó)內(nèi)外預(yù)防VTE的研究較多，但針對(duì)卒中患者VTE預(yù)防的研究較少，且結(jié)局指標(biāo)和研究結(jié)論不盡相同。鑒于此，本研究納入國(guó)內(nèi)外針對(duì)卒中患者VTE預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，探討機(jī)械預(yù)防對(duì)卒中患者VTE的預(yù)防效果，以期為卒中后VTE的預(yù)防提供循證依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合1978年世界衛(wèi)生組織或中國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的出血性卒中或缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，并經(jīng)頭顱CT或MRI確診；②研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究；③干預(yù)措施為對(duì)照組接受常規(guī)藥物、功能鍛煉和健康教育等干預(yù)措施，干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用IPC和CS進(jìn)行VTE預(yù)防；④結(jié)局指標(biāo)包括VTE、DVT、PE發(fā)生率和入組30 d死亡率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象入院前已患VTE；②非隨機(jī)對(duì)照研究；③無法獲取全文；④重復(fù)發(fā)表；⑤數(shù)據(jù)不全。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略和數(shù)據(jù)提取 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間自各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年2月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)具體調(diào)整。英文檢索詞：主題詞包括stroke，venous thromboembolism，intermittent pneumatic compression，compression stocking；自由詞包括cerebrovascular disorder，brain infarction，cerebral infarction，hemorrhagic stroke，ischemic stroke，venous thrombosis，deep venous thrombosis，pulmonary embolism，intermittent pneumatic compression device，pneumatic graduated compression stocking，elastic stocking。中文檢索詞：主題詞包括卒中、靜脈血栓栓塞、充氣加壓泵、彈力襪；自由詞包括中風(fēng)、腦梗死、腦出血、肺栓塞、深靜脈血栓、機(jī)械預(yù)防、物理預(yù)防。由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，當(dāng)存在分歧時(shí)由第3名研究者決定其納入或排除。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容包括：作者、發(fā)表日期、樣本量、患者特點(diǎn)、干預(yù)措施、干預(yù)周期、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane handbook 5.1.0提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、干預(yù)者和受試者的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告偏倚和其他來源偏倚共7個(gè)條目，并對(duì)每個(gè)條目做出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)價(jià)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與處理。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.1且I2＜50%，認(rèn)為研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行森林圖分析；若P≤0.1或I2≥50%，則認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行森林圖分析。采用RR為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量用95%CI表示。使用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

1.5 證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)評(píng)價(jià) 采用推薦、評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)等級(jí)（grades of recommendation， assessment，development，and evaluation，GRADE）證據(jù)評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)meta分析結(jié)果進(jìn)行證據(jù)級(jí)別評(píng)定，將研究結(jié)果導(dǎo)入GRADE Profiler 3.6.1進(jìn)行分析，從研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、異質(zhì)性、間接性、精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)維度對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，將證據(jù)級(jí)別分為高、中、低和極低4個(gè)等級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)237篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)61篇，閱讀標(biāo)題和摘要后剔除綜述、指南、病例報(bào)道等文獻(xiàn)163篇，閱讀全文后剔除結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)不一致的文獻(xiàn)5篇，最終納入文獻(xiàn)8篇，文獻(xiàn)檢索和篩選的流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 最終納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)4篇，共5999例患者，干預(yù)組3014例，對(duì)照組2985例[11-18]。納入研究的基本特征包括研究所在國(guó)家、患者特點(diǎn)、干預(yù)措施、干預(yù)周期、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等（表1）。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 在納入的8項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究使用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)序列[11-14]，1項(xiàng)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字[18]，1項(xiàng)研究使用抽簽法進(jìn)行隨機(jī)[15]；4項(xiàng)研究使用不透明的信封法進(jìn)行了分配隱藏[11-14]；3項(xiàng)研究對(duì)患者使用了盲法[11-12，14]；4項(xiàng)研究對(duì)結(jié)果評(píng)估使用了盲法[11-14]；4項(xiàng)研究對(duì)研究過程中樣本的脫漏和不良事件進(jìn)行了描述[11-14]，詳見圖2。

圖2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 靜脈血栓栓塞發(fā)生率 8項(xiàng)研究報(bào)告了干預(yù)后患者VTE的發(fā)生情況[11-18]，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.10，I2=42%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示干預(yù)組VTE的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR0.73，95%CI0.55～0.98，P=0.03）（圖3）。

圖3 機(jī)械預(yù)防對(duì)靜脈血栓栓塞發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.4.2 深靜脈血栓發(fā)生率 8項(xiàng)研究報(bào)告了干預(yù)后患者DVT的發(fā)生情況[11-18]，其中2項(xiàng)研究使用CS進(jìn)行預(yù)防[11-12]，6項(xiàng)研究使用IPC進(jìn)行預(yù)防[13-18]。整體異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.07，I2=47%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示干預(yù)組DVT總發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR0.72，95%CI0.52～0.99，P=0.05）。亞組分析結(jié)果顯示，使用CS的干預(yù)組與對(duì)照組在DVT的發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR0.95，95%CI0.76～1.20，P=0.68）；與對(duì)照組相比，使用IPC的干預(yù)組DVT發(fā)生率較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR0.53，95%CI0.31～0.93，P=0.03）（圖4）。

圖4 彈力襪和間歇充氣加壓泵對(duì)深靜脈血栓發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.4.3 肺栓塞發(fā)生率 2項(xiàng)研究報(bào)告了干預(yù)后患者PE的發(fā)生情況[11-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.58，I2=0，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示機(jī)械預(yù)防對(duì)PE的發(fā)生率沒有顯著影響（RR0.76，95%CI0.51～1.14，P=0.19）（圖5）。

圖5 機(jī)械預(yù)防對(duì)肺栓塞發(fā)生率的meta分析結(jié)果

2.4.4 入組30 d死亡率 2項(xiàng)研究報(bào)告了患者入組30 d死亡率[11-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.06，I2=71%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示機(jī)械干預(yù)后，患者30 d死亡率沒有明顯改善（RR0.95，95%CI0.71～1.27，P=0.73）（圖6）。

圖6 機(jī)械預(yù)防對(duì)患者入組30 d死亡率的meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)VTE的發(fā)生率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示各研究散點(diǎn)均勻分布在漏斗圖范圍內(nèi)，左右基本對(duì)稱，提示本研究的發(fā)表偏倚較低（圖7）。

圖7 靜脈血栓栓塞發(fā)生率的發(fā)表偏倚分析

2.6 meta分析結(jié)果的GRADE評(píng)價(jià) 使用GRADE Profiler 3.6.1軟件對(duì)meta分析結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示有3個(gè)meta分析結(jié)果評(píng)定等級(jí)為中級(jí)（機(jī)械預(yù)防對(duì)PE的發(fā)生率、機(jī)械預(yù)防對(duì)患者入組30 d死亡率、CS對(duì)DVT的發(fā)生率），2個(gè)結(jié)果評(píng)定等級(jí)為低級(jí)（機(jī)械預(yù)防對(duì)VTE的發(fā)生率、IPC對(duì)DVT的發(fā)生率），具體見表2。

表2 meta分析結(jié)果的GRADE評(píng)價(jià)

3 討論

VTE是卒中的主要并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，因此對(duì)VTE進(jìn)行早期預(yù)防極為重要[19-20]。目前卒中患者的VTE預(yù)防措施主要為機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防，但由于藥物預(yù)防容易增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上常通過聯(lián)合預(yù)防或單純機(jī)械預(yù)防來預(yù)防VTE[21]。目前VTE的機(jī)械預(yù)防方法主要有IPC、CS、足底靜脈泵（venous foot pumps，VFP）和神經(jīng)肌肉電刺激儀（neuromuscular electrical stimulation，NMES）等[21]。由于VFP與IPC的工作原理相似，因此臨床上常將VFP歸于IPC一類。目前針對(duì)NMES對(duì)卒中患者VTE的預(yù)防研究較少，其安全性和有效性尚不確定[22]。為進(jìn)一步探討機(jī)械預(yù)防對(duì)卒中患者VTE的預(yù)防效果，本研究通過meta分析比較機(jī)械預(yù)防與常規(guī)預(yù)防措施對(duì)卒中患者VTE、DVT、PE的發(fā)生率以及入組30 d死亡率等方面的影響，為卒中患者預(yù)防VTE的臨床診療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，機(jī)械預(yù)防聯(lián)合常規(guī)預(yù)防對(duì)卒中后VTE的預(yù)防效果優(yōu)于單純常規(guī)預(yù)防，這與Ho等[23]研究結(jié)果一致。Kakkos等[24]對(duì)22項(xiàng)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純藥物預(yù)防相比，機(jī)械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防VTE的效果更優(yōu)。在IPC對(duì)DVT的預(yù)防效果方面，本研究顯示IPC對(duì)DVT的預(yù)防效果顯著。Zhang等[25]通過meta分析也發(fā)現(xiàn)，IPC能有效減少DVT的發(fā)生率。IPC通過規(guī)定壓力及順序，反復(fù)、間歇式地壓迫下肢靜脈，以模仿骨骼肌以波浪形泵血的形式加強(qiáng)腿部的血液流動(dòng)，促進(jìn)靜脈血液回流，從而減少靜脈瘀滯，預(yù)防VTE[26]。有研究者認(rèn)為，IPC可以防止血液瘀滯導(dǎo)致的凝血因子聚集，減少凝血因子黏附于血管壁，同時(shí)增加內(nèi)源性纖溶活性，減少纖溶酶原激活物抑制劑生成，從而預(yù)防VTE[27]。在CS對(duì)DVT的預(yù)防效果方面，本研究結(jié)果顯示CS對(duì)DVT的預(yù)防效果與常規(guī)預(yù)防沒有明顯差異。CS又稱梯度加壓襪（graduated compression stockings，GCS），是將具有壓力的長(zhǎng)襪對(duì)腿部分級(jí)加壓，壓力自腳踝至腿部遞減，以改善下肢靜脈的血液循環(huán)，預(yù)防VTE。既往有研究表明，CS在預(yù)防DVT上效果不明顯，且增加患者皮膚破潰、感染等不良事件的發(fā)生率[28-29]。對(duì)于PE的發(fā)生率和患者入組30 d死亡率，本研究沒有發(fā)現(xiàn)機(jī)械預(yù)防的優(yōu)勢(shì)，這可能與納入研究中PE病例較少，導(dǎo)致出現(xiàn)偏倚有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)卒中患者預(yù)防PE的研究較少，同時(shí)由于PE的發(fā)病率較低，難以對(duì)其進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[24]。

為進(jìn)一步評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，本研究采用GRADE系統(tǒng)對(duì)meta分析的結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示機(jī)械預(yù)防對(duì)PE的發(fā)生率、機(jī)械預(yù)防對(duì)患者入組30 d死亡率、CS對(duì)DVT的發(fā)生率評(píng)價(jià)為中級(jí)，機(jī)械預(yù)防對(duì)VTE的發(fā)生率、IPC對(duì)DVT的發(fā)生率評(píng)價(jià)為低級(jí)。

本研究的局限性分析：①納入的文獻(xiàn)偏少，部分研究的異質(zhì)性較大。②部分納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量偏低。盡管部分文獻(xiàn)提及進(jìn)行了隨機(jī)分組，但沒有說明具體的隨機(jī)方法，部分文獻(xiàn)未能描述盲法和分配隱藏的應(yīng)用情況。③納入文獻(xiàn)在干預(yù)周期上存在差異，可能存在一定的偏倚。④本研究未區(qū)分卒中的具體類型及病情發(fā)展階段，會(huì)影響結(jié)論的外推性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械預(yù)防聯(lián)合常規(guī)預(yù)防對(duì)卒中后VTE的預(yù)防效果優(yōu)于單純常規(guī)預(yù)防，但由于本研究納入文獻(xiàn)偏少、納入文獻(xiàn)的干預(yù)周期不一致等原因，未來仍需多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究為卒中患者VTE的預(yù)防提供依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本研究通過meta發(fā)現(xiàn)對(duì)于卒中患者，機(jī)械預(yù)防聯(lián)合常規(guī)預(yù)防可更有效地預(yù)防VTE，但GRADE評(píng)價(jià)本研究結(jié)果的證據(jù)級(jí)別僅為低等和中等。