溫秋婷，王玉樓，李興江，田海峰，孫欽明

1)齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院病理學(xué)院基礎(chǔ)病理學(xué)教研室 黑龍江齊齊哈爾 161006 2齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院普外科 黑龍江齊齊哈爾 161000

橋本甲狀腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)是一種臨床常見(jiàn)的自身免疫性疾病，女性患者較男性更為多見(jiàn)，具有甲狀腺組織內(nèi)彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡形成等病理表現(xiàn)[1]。在甲狀腺癌病理類(lèi)型中，分化型甲狀腺癌(differential thyroid cancer，DTC)最為常見(jiàn)[2-3]。HT并發(fā)DTC近些年呈現(xiàn)出上升態(tài)勢(shì)[4]。臨床上，細(xì)針穿刺活檢是明確診斷甲狀腺自身疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但HT診斷多基于甲狀腺自身抗體升高，DTC診斷多借助B超[5-6]。對(duì)于HT并發(fā)DTC的患者，HT發(fā)生時(shí)，甲狀腺可出現(xiàn)纖維化，可致DTC檢出率明顯降低。本研究探討HT并發(fā)型DTC的危險(xiǎn)因素，并基于患者臨床常見(jiàn)檢查結(jié)果，分析預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC的價(jià)值，旨在為早期篩查提供依據(jù)，提高檢出率，減少漏診。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2018年1月至2021年2月齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的HT并發(fā)良性結(jié)節(jié)、HT并發(fā)DTC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)。②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)。②甲狀腺?gòu)?fù)發(fā)癌或者轉(zhuǎn)移癌。③合并其他惡性腫瘤。④合并全身免疫性疾病。⑤合并感染性疾病?；谏鲜黾{排標(biāo)準(zhǔn)，選取HT并發(fā)DTC患者120例(HD組)和HT并發(fā)良性結(jié)節(jié)患者150例(對(duì)照組)。HD組男8例，女112例，年齡30～68(48.6±8.9)歲，超聲影像結(jié)節(jié)直徑2～24(12.6±4.5)mm；對(duì)照組男9例，女141例，年齡30～68(49.2±9.3)歲，超聲影像結(jié)節(jié)直徑2～27(14.4±5.6)mm。

1.2 觀測(cè)指標(biāo)收集患者術(shù)前的臨床資料。①一般資料：性別、年齡等。②影像學(xué)資料：甲狀腺結(jié)節(jié)直徑、結(jié)節(jié)回聲、結(jié)節(jié)邊界、縱橫比(A/T)、以及病灶鈣化情況。③甲狀腺激素、甲狀腺自身免疫抗體：總甲狀腺素(TT4)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、血清甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較兩組患者影像學(xué)資料的差異，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較兩組患者甲狀腺激素等指標(biāo)的差異；將結(jié)果中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)賦值后納入Logistic回歸模型，分析HT并發(fā)DTC的預(yù)測(cè)因素，建立ROC曲線，分析各指標(biāo)預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC的價(jià)值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者影像學(xué)資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組患者影像學(xué)資料比較 例

2.2 兩組甲狀腺激素、甲狀腺自身免疫抗體水平比較見(jiàn)表2。

表2 兩組甲狀腺激素、甲狀腺自身免疫抗體水平比較

2.3 HT并發(fā)DTC的影響因素分析根據(jù)上述單因素分析結(jié)果，以上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以HT是否合并DTC為因變量(1=是，0=否)，納入Logistic回歸模型，評(píng)估各變量是否為HT并發(fā)DTC的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，低回聲結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)邊界模糊、A/T值≥1、微鈣化情況以及FT4、TSH、TgAb均為HT并發(fā)DTC的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 HT并發(fā)DTC的影響因素的Logistic回歸分析

2.4 甲狀腺激素預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC的價(jià)值分析將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的甲狀腺激素FT4、TSH、TgAb納入Logistic回歸模型，得到三項(xiàng)指標(biāo)回歸的預(yù)測(cè)概率(即三項(xiàng)指標(biāo)并聯(lián))，建立各自ROC曲線，結(jié)果顯示，F(xiàn)T4、TSH、TgAb及三項(xiàng)指標(biāo)并聯(lián)預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC的曲線下面積(AUC)分別為0.727、0.786、0.830、0.983，可知三聯(lián)聯(lián)合指標(biāo)較單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值更高。當(dāng)取最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其敏感度、特異度分別為93.3%、92.7%。

表5 甲狀腺激素預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC的價(jià)值分析

3 討論

HT是一種甲狀腺特異性自身免疫性疾病，在臨床較為常見(jiàn)，其細(xì)胞免疫表現(xiàn)多為彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，體液免疫多為甲狀腺產(chǎn)生自身特異性抗體，二者可致甲狀腺濾泡上皮組織損傷，并伴纖維化形成，甲狀腺功能因此明顯遭到削弱[7]。HT發(fā)病率近些年不斷增加，好發(fā)于30～50歲女性。DTC發(fā)病率近些年快速增長(zhǎng)，其中甲狀腺乳頭狀癌(PTC)最為常見(jiàn)，可占DTC的70%～95%，該類(lèi)腫瘤分化程度高、惡性程度低，10 a生存率在90%以上[8-9]。

臨床研究表明，HT與DTC間存在一定關(guān)聯(lián)性：對(duì)于HT患者，長(zhǎng)期慢性炎性刺激會(huì)促使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞異常發(fā)育，出現(xiàn)大量增殖，形成濾泡發(fā)育不良區(qū)，該區(qū)域雖無(wú)PTC典型特征，但能夠高度表達(dá)HBM1、CK-19等標(biāo)志物[10]。另有研究[11]顯示，HT組織中可見(jiàn)彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，生發(fā)中心形成，而HT并發(fā)PTC組織中癌細(xì)胞呈點(diǎn)狀散在分布，其HT不典型增生區(qū)可見(jiàn)乳頭狀癌樣改變。因此，HT可為DTC癌前病變，誘發(fā)產(chǎn)生DTC[12]。HT并發(fā)DTC發(fā)病率不斷上升，但對(duì)于其檢測(cè)診斷，除甲狀腺細(xì)針穿刺活檢方式外，臨床常基于甲狀腺自身抗體明顯上升對(duì)HT進(jìn)行診斷，基于B超特征性超聲圖像改變對(duì)DTC進(jìn)行診斷，但HT發(fā)生時(shí)可致甲狀腺結(jié)構(gòu)廣泛纖維化，當(dāng)合并DTC時(shí)，其超聲影響特征性降低，使得檢出率明顯降低，非常容易出現(xiàn)漏診誤診。因此，需要探尋更為有效的診斷或預(yù)測(cè)HT并發(fā)惡性病變的方法，根據(jù)患者常規(guī)臨床生化資料來(lái)對(duì)HT并發(fā)DTC進(jìn)行精準(zhǔn)判斷，進(jìn)一步實(shí)施治療或早期干預(yù)意義重大。

本研究中，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低回聲結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)邊界模糊、A/T值≥1、微鈣化情況以及FT4、TSH、TgAb均為HT并發(fā)DTC的危險(xiǎn)因素。其中，DTC實(shí)質(zhì)細(xì)胞多，而間質(zhì)相對(duì)而言成分較少，超聲圖像所形成的界面具有強(qiáng)烈散射性，常具有實(shí)性低回聲表現(xiàn)[13]；A/T值、邊界也是甲狀腺結(jié)節(jié)形態(tài)指標(biāo)。良性結(jié)節(jié)呈膨脹性生長(zhǎng)，其形狀較規(guī)則，且邊界清晰，多呈現(xiàn)出扁橢圓形，而甲狀腺癌呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，其形成多具有不規(guī)則表現(xiàn)，且邊界欠清晰，A/T不一致，多表現(xiàn)為A/T≥1，所以邊界欠清、A/T≥1均為HT并發(fā)DTC的危險(xiǎn)因素；另外，DTC的特征表現(xiàn)為甲狀腺微鈣化灶，其中，沙粒樣鈣化特征更為顯著，其發(fā)生率為12%～62%。本研究中，對(duì)照組內(nèi)微鈣化占比僅為7.3%，而HD組微鈣化占比為47.5%，且Logistic回歸結(jié)果顯示，HT微鈣化患者患DTC的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)鈣化患者的13.523倍，因此微鈣化表現(xiàn)在HT并發(fā)DTC鑒別診斷中具有應(yīng)用價(jià)值。

此外，TSH由垂體前葉分泌，是甲狀腺細(xì)胞最重要的作用激素，在甲狀腺激素的合成與分泌方面具有促進(jìn)作用[14]。若機(jī)體TSH長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，可能增加甲狀腺組織細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)[15]。另有研究[16]表明，HT患者TSH升高，可促使濾泡上皮過(guò)度增生，也能夠誘發(fā)癌變。FT4是循環(huán)血中甲狀腺激素的活性部分，其高低能較準(zhǔn)確地反映甲狀腺功能狀態(tài)。TgAb可識(shí)別PTC、HT共同甲狀腺球蛋白抗原表位，誘導(dǎo)HT向PTC進(jìn)展。HT并發(fā)DTC患者FT4、TSH均明顯升高，而TgAb水平明顯降低，提示這些指標(biāo)異常變化為HT并發(fā)DTC的危險(xiǎn)因素，因此可檢測(cè)這些甲狀腺激素水平變化，輔助B超檢查，以提高鑒別診斷準(zhǔn)確率。另外，本研究建立ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4、TSH、TgAb三聯(lián)聯(lián)合指標(biāo)較單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC價(jià)值更高。因此，可通過(guò)應(yīng)用這些指標(biāo)對(duì)HT患者進(jìn)行早期篩查，有的放矢地實(shí)施早期干預(yù)。

綜上所述，低回聲、邊界欠清、A/T值≥1、微鈣化及FT4、TSH、TgAb均為HT并發(fā)DTC的危險(xiǎn)因素，早期篩查、鑒別診斷時(shí)，應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注，當(dāng)無(wú)法明確診斷時(shí)，還需開(kāi)展細(xì)胞學(xué)穿刺或手術(shù)探查，以在早期發(fā)現(xiàn)惡性病變并實(shí)施治療；而甲狀腺激素FT4、TSH、TgAb三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)HT并發(fā)DTC價(jià)值高，可用于早期篩查，提高檢出率。本研究局限在于研究對(duì)象僅為HT并發(fā)DTC患者，未能對(duì)HT與濾泡狀、髓樣癌等類(lèi)型DTC的關(guān)系進(jìn)行探討，今后還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量加以研究。