肖 凌，王 洋，錢建新，徐蔚杰，周之毅，姚逸臨，朱麗華，劉吟絮，侯宛昕，李和根

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海市第八人民醫(yī)院，上海 200235)

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，我國癌癥中心最新統(tǒng)計結(jié)果顯示，肺癌的發(fā)病率和病死率位居癌癥榜首[1]。肺癌按病理類型可分為小細胞肺癌、非小細胞肺癌,其中非小細胞肺癌約占80%～85%，且多數(shù)患者確診時已至中晚期,無法進行手術(shù)治療,因此晚期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療仍是目前研究的熱點。中醫(yī)藥治療肺癌歷史悠久，近年來中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC取得了較好的療效。相關(guān)研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC可提高臨床療效，延長生存時間，改善生活質(zhì)量，提高免疫功能且安全性較好[2-4]。單純應(yīng)用中醫(yī)辨證治療NSCLC也取得較好療效[5-6]，現(xiàn)通過觀察193例接受中醫(yī)綜合治療的NSCLC患者分析其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月1日至2018年12月31日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤三科的193例NSCLC患者，按照隨機數(shù)字表法分為中醫(yī)組和中西醫(yī)結(jié)合組。中醫(yī)組：89例，男49例，女40例；年齡<65歲56例，≥65歲33例；無吸煙史63例，有吸煙史26例；功能狀態(tài)評分(Performance Status,PS)中0～1分80例，≥2分9例；病理類型中腺癌69例，鱗癌9例，其他病理類型11例；病理分期中Ⅲb-Ⅲc期13例，Ⅳa期40例，Ⅳb期36例；EGFR基因檢測野生型24例，突變型28例，未檢測37例。中西醫(yī)結(jié)合組：104例，男60例，女44例；年齡<65歲70例，≥65歲34例；無吸煙史66例，有吸煙史38例；PS評分中0～1分94例，≥2分10例；病理類型中腺癌79例，鱗癌14例，其他病理類型11例；病理分期中Ⅲb-Ⅲc期18例，Ⅳa期36例，Ⅳb期50例；EGFR基因檢測野生型28例，突變型22例，未檢測54例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：第一診斷為原發(fā)性支氣管肺癌，且經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為NSCLC患者[7]，據(jù)《肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)》[8]分期為Ⅲb-Ⅳ期的患者；年齡≥18歲者；預(yù)計生存期≥6個月；住院間隔時間為(30±15)d者；有明確死亡日期或末次隨訪日期者。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]及《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[10]制定氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽痰少，咳聲低弱，痰中帶血或有咯血，神疲乏力或氣短，面色蒼白，自汗，盜汗，口干咽燥；舌淡紅或舌紅有齒痕，舌苔薄，脈細弱。排除標(biāo)準(zhǔn)：5年內(nèi)合并其他惡性腫瘤者；妊娠期及哺乳期婦女、幼兒等；伴有嚴重精神障礙者；伴有嚴重且未控制的器質(zhì)性疾病者；臨床資料及相關(guān)檢查嚴重缺失者。

1.2 治療方法

1.2.1 中醫(yī)組：予生脈飲合沙參麥冬湯聯(lián)合巖舒注射液(由苦參、白土苓組成)或艾迪注射液(由斑蝥、人參、黃芪、刺五加組成)治療。生脈飲合沙參麥冬湯組成：生黃芪、石上柏、石見穿、白花蛇舌草各30 g，北沙參、天冬、麥冬、仙靈脾各15 g，女貞子12 g。以上中草藥均由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中藥房提供，每日1劑，加水濃煎至400 ml，分2次飯后口服。每周期服用21～28 d，連續(xù)服用4個周期。予20 ml巖舒注射液加入500 ml的0.9%氯化鈉溶液靜滴或40 ml艾迪注射液加入500 ml的0.9%氯化鈉溶液靜滴，1次/d，連續(xù)給藥7～9 d后停用14～21 d為1個周期，持續(xù)用藥4個周期。

1.2.2 中西醫(yī)結(jié)合組：在中醫(yī)組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療或靶向治療?；煼桨福孩僮仙即技禹樸K或卡鉑方案：紫杉醇175 mg/m2，化療第1天使用1次順鉑75 mg/m2或總量分3 d給予，每天給予1次，或卡鉑AUC=5，化療第1天使用1次。②多西他賽加順鉑或卡鉑方案：多西他賽75 mg/m2，化療第1天使用1次(地塞米松預(yù)處理)加順鉑75 mg/m2(或總量分3 d給予，每天給予1次) 或卡鉑AUC=5，化療第1天使用1次。③培美曲塞加順鉑或卡鉑方案(非鱗癌患者)：培美曲塞500 mg/m2，化療第1天使用1次(地塞米松、葉酸預(yù)處理)加順鉑75 mg/m2，1 d(或總量分3 d給予，每天給予1次)或卡鉑AUC=5，化療第1天使用1次。21～28 d為1個周期，連續(xù)治療4個周期。④靶向治療：遵循NCCN治療指南。⑤EGFR-TKI：厄洛替尼150 mg、1 次/d，吉非替尼250 mg、1 次/d，?？颂婺?25 mg、3 次/d，奧希替尼80 mg、1次/d。⑥ALK基因融合陽性者：克唑替尼250 mg、2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 免疫功能：檢測兩組患者治療前后T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、NK水平，依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評價免疫功能，并制定效果評價。有效：治療后較治療前T細胞亞群的恢復(fù)率≥10%或恢復(fù)至正常水平。穩(wěn)定：治療后較療前T淋巴細胞亞群的恢復(fù)率<10%或維持在正常范圍。無效：治療后較治療前T淋巴細胞水平進一步惡化或由正常轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓！？偵嫫?Overall survival,OS)：其中死亡者視為完全數(shù)據(jù)，生存期為確診晚期NSCLC至死亡的時間。不完全數(shù)據(jù)包括存活、失訪者，存活者視為右刪失數(shù)據(jù)，生存期為確診至末次隨訪的時間；失訪者視為左刪失數(shù)據(jù)，生存期為確診至末次隨訪的時間。計算1、2、3、5年的生存率、中位生存期(Median survival time，MST)；無進展生存期(Progression-free survival，PFS)。PFS指確診晚期NSCLC至腫瘤首次進展或死亡或隨訪截止的時間。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[11]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(Complete remission，CR)、部分緩解(Partial remission，PR)、病情穩(wěn)定(Stable disease，SD)和病情進展(Progressive disease，PD)?？陀^緩解率(Objective response rate，ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)。疾病控制率(Disease control rate,DCR) =(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；生存期運用Kaplan Meier法估算1、2、3、5年生存率、計算MST，組間比較采用Log-rank檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者免疫功能比較 見表1。兩組免疫功能指標(biāo)不符合正態(tài)分布，采用兩獨立樣本非參數(shù)檢驗。中醫(yī)組CD4+有效率高于中西醫(yī)結(jié)合組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.97，P<0.05)；兩組CD3+、CD8+有效率、穩(wěn)定率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.96，均P>0.05)。

表1 兩組患者免疫功能比較[例(%)]

2.2 兩組患者近期療效比較 見表2。兩組近期療效不符合正態(tài)分布，采用獨立樣本非參數(shù)檢驗。中醫(yī)組的疾病控制率、客觀緩解率均高于中西醫(yī)結(jié)合組，(Z=-2.53、-2.80，P<0.05)。PR患者有3例接受中醫(yī)+化療，1例接受中醫(yī)+靶向治療。SD患者有81例接受單純中醫(yī)治療，48例接受中醫(yī)+化療，4例接受中醫(yī)+靶向治療，2例接受中醫(yī)+化療+靶向治療。PD患者8例接受單純中醫(yī)治療：其中5例為Ⅳa期患者出現(xiàn)了靶病灶增大，3例為Ⅳb期患者出現(xiàn)了新發(fā)轉(zhuǎn)移，另8例中有3例為基礎(chǔ)疾病較多，確診即為Ⅳa期既往未行放化療者，3例為高齡不愿行放化療者，2例為PS>2分者；20例接受中醫(yī)+化學(xué)治療：其中16例出現(xiàn)靶病灶增大，3例出現(xiàn)了新發(fā)轉(zhuǎn)移，1例為出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制未完成化療的；4例為中醫(yī)+靶向治療，均為靶向治療超過6個月出現(xiàn)耐藥；1例為中醫(yī)+化療+靶向治療的，該例患者為化療2次PD改予靶向治療的。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.3 生存期評價 見圖1、2。193例晚期NSCLC患者的MST為32個月，95%CI(26.70，32.25)，1年生存率為81.3%，2年生存率為64.0%，3年生存率為45.7%，5年生存率為28.2%。PFS為18個月，95%CI(12.89，23.11)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中兩組共發(fā)生肝功能損傷43例(22.3%),中西醫(yī)結(jié)合組25例、中醫(yī)組18例；腎功能損傷17例(8.8%)，其中中西醫(yī)結(jié)合組9例、中醫(yī)組8例；骨髓抑制35例(18.1%)，其中中西醫(yī)結(jié)合組23例、中醫(yī)組12例。中西結(jié)合組出現(xiàn)的肝腎功能損傷及骨髓抑制均為放化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。中醫(yī)組18例肝功能指標(biāo)異常，其中包括肝轉(zhuǎn)移患者4例，前期放化療后引起的肝功能損傷10例，乙肝病毒攜帶者1例，脂肪肝或肝囊腫2例，不明原因者1例。8例腎功能指標(biāo)異常，肌酐異常的患者共4例，其中包括腫瘤相關(guān)治療后腎功能損傷者1例，腎上腺轉(zhuǎn)移者1例，腎性高血壓者1例，不明原因者1例；其余4例均為不明原因尿素異常。12例骨髓抑制，放化療后骨髓抑制10例，該10例患者中6例入院前接受過化療，入院時已出現(xiàn)白細胞降低，入院后接受中醫(yī)治療后恢復(fù)正常，下次入院復(fù)查時仍偏低；4例患者入院前接受過放療，入院接受中醫(yī)治療后均恢復(fù)正常。既往有免疫系統(tǒng)疾病者2例。

3 討 論

目前針對晚期NSCLC多采用全身治療，兼顧局部病灶的多學(xué)科綜合治療模式[12](Multi-disciplinary team,MDT)。MDT主要包括局部治療、姑息術(shù)、放療、化療、靶向治療、生物免疫治療、支持治療等。近年來，中醫(yī)藥越來越多的參與到綜合治療中，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有機結(jié)合，優(yōu)勢互補，形成了特色鮮明的中西醫(yī)結(jié)合治療，在晚期NSCLC綜合治療中發(fā)揮著重要作用。

淋巴細胞作為最常見的具有免疫識別功能的細胞系，主要包括T細胞、B細胞、NK細胞等。白細胞分化抗原在免疫識別中同樣發(fā)揮著重要的作用。肺癌患者多處于免疫功能失調(diào)狀態(tài)，其中包括細胞因子、刺激分子、免疫細胞等多種因素的失衡。相關(guān)研究表明免疫功能狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，機體還可能通過調(diào)節(jié)免疫抑制腫瘤的生長，提高患者的生存率[13]。本研究結(jié)果提示，中醫(yī)藥可提高CD4+水平，對免疫功能具有一定的改善作用。鮑卓等[14]發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液聯(lián)合化療對老年晚期NSCLC同樣能夠改善機體免疫功能，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果表明，中醫(yī)組疾病控制率優(yōu)于中西醫(yī)結(jié)合組，中西醫(yī)結(jié)合組客觀緩解率優(yōu)于中醫(yī)組。生存期評價顯示，193例晚期NSCLC患者的MST為32個月，2年生存率為64.0%，3年生存率為45.7%，5年生存率為28.2%，PFS為22個月，采用中醫(yī)綜合治療后患者生存期遠高于既往研究。秦艤等[15]回顧性分析了963例Ⅳ期非小細胞肺癌患者，中位生存期為20.8個月，1、3、5、7 年生存率分別為72.0%、21.4%、15.2%、4.8%。徐蔚杰等[16]對609例中醫(yī)藥治療的晚期NSCLC進行回顧性分析，患者MST為25.1個月，1、2、3年生存率分別為71.3%、50.0%、32.8%。封佳莉等[17]回顧性分析了874例中醫(yī)藥治療的晚期NSCLC，其MST為24個月，1、2、3、5年生存率分別為75%、49%、33%、16%。

本研究安全性分析顯示，患者治療過程中出現(xiàn)肝腎功能損傷和骨髓抑制，但單純中醫(yī)藥治療未見肝腎功能損害。進一步分析顯示，單純中醫(yī)治療發(fā)生的肝腎功能損傷多見于放化療后，患者多因不能耐受連續(xù)的放化療故而選擇中醫(yī)治療。骨髓抑制也多因放化療導(dǎo)致，經(jīng)過中醫(yī)綜合治療部分患者可得到改善。因此中醫(yī)藥治療并未增加患者的不良反應(yīng)。陳宣等[18]研究表明康萊特注射液聯(lián)合化療可有效降低骨髓抑制的發(fā)生率，與本研究結(jié)果相符。

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“肺積”范疇。國醫(yī)大師劉嘉湘[19]認為惡性腫瘤的發(fā)生，主要由于正氣虛損、氣血陰陽功能失衡，臟腑功能失調(diào)，外邪入侵，導(dǎo)致氣滯血瘀、痰凝毒聚，相互膠結(jié)而成。而癌腫的生長進一步損傷正氣，正虛不能遏邪則助長癌腫的發(fā)展。正如《外證醫(yī)碥》所言：“正氣虛則成巖”；《醫(yī)宗必讀》謂：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”；《活法機要》亦強調(diào)：“壯人無積，虛人則有之”說明正氣虛損是形成癌腫的內(nèi)在依據(jù)。劉嘉湘教授提倡扶正治癌，以人為本，陰陽平衡，人瘤共存。劉嘉湘教授[19]指出中醫(yī)采用扶正法治癌是在辨證論治的基礎(chǔ)上，選用具有扶助正氣、培植本元及補益虛損的中藥，調(diào)整人體陰陽、氣血和臟腑經(jīng)絡(luò)的生理功能失衡，提高免疫功能，同時配合祛邪藥物殺死癌細胞，抑制腫瘤生長，達到提高生存質(zhì)量，穩(wěn)定或縮小瘤灶，延長患者生命，甚至治愈疾病的目的。劉嘉湘等[20]研究發(fā)現(xiàn)，運用扶正法辨證治療晚期肺腺癌，單純中醫(yī)藥治療的患者，在控制局部病灶、提高生存率、改善生活質(zhì)量及免疫功能等方面均具有一定優(yōu)勢。

綜上所述，中醫(yī)藥參與的多學(xué)科治療非小細胞肺癌，可控制局部病灶、延長生存期，但斑蝥具有毒性，可導(dǎo)致肝功能損傷，應(yīng)定期檢查肝腎功能，調(diào)整用藥方案。