王文文，劉 敏，周世菊

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272000；2.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東濟(jì)寧 272000

淀粉樣變性是由于可溶性前體蛋白錯(cuò)誤折疊形成不溶性淀粉樣蛋白病理性沉積導(dǎo)致器官功能障礙的全身性疾病。該病可累及全身多器官，以腎臟、心臟及肝臟較常見，且臨床表現(xiàn)不相同，早期癥狀不典型，臨床極易誤診[1-2]。雖然一直以來淀粉樣變性被認(rèn)為是罕見病，但美國的一項(xiàng)研究顯示，在2007-2015年這9年間，淀粉樣變性的發(fā)病率明顯升高[3]，這也提醒我們，對這種診斷不足的疾病需要加以重視。本文報(bào)道1例伴肝大的淀粉樣變腎病(ANP)患者的臨床特點(diǎn)及其診療經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在增加臨床醫(yī)生對ANP的進(jìn)一步認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，男，57歲，1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹不適，伴陣發(fā)性隱痛，就診于消化內(nèi)科，完善輔助檢查，尿液：尿蛋白+++，24 h尿蛋白定量1.13 g，尿微量清蛋白>359 mg/L(參考范圍：0～30 mg/L)；血液：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68.7 U/L(參考范圍：15～40 U/L)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68.7 U/L(參考范圍：9～50 U/L)，總膽固醇13.51 mmol/L(參考范圍：2.80～5.80 mmol/L)，總蛋白47.0 g/L(參考范圍：65～85 g/L)，清蛋白26.9 g/L(參考范圍：40～55 g/L)；彩超示雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，肝大，脾稍大，腹腔積液；腹部強(qiáng)化CT示肝硬化，肝臟多發(fā)小囊腫；胃鏡示食管靜脈曲張，門脈高壓性胃病。經(jīng)過抑酸護(hù)胃、保肝、護(hù)腎、降尿蛋白及對癥治療后出院。后多次門診復(fù)查尿蛋白+++，肝功指標(biāo)仍異常，遂入本科室進(jìn)一步診治。入院查體：神志清楚，精神尚可，肝肋下4 cm可觸及，其他未見明顯陽性體征。完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：尿α1微球蛋白38.90 mg/L(參考范圍：0～12 mg/L)，尿免疫球蛋白G 49.20 mg/L(參考范圍：0～9.6 mg/L)，尿微量清蛋白>359 mg/L，尿輕鏈LAM 20.80 mg/L(參考范圍：0～3.9mg/L)，尿輕鏈KAP 27.30 mg/L(參考范圍：0～7.1 mg/L)，24 h尿蛋白定量2.47 g；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶96.6 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶75 U/L，總膽固醇13.54 mmol/L，總蛋白52.1 g/L，清蛋白28 g/L；綜合患者臨床資料，初步診斷為“慢性腎小球腎炎”。給予降尿蛋白、保肝、改善循環(huán)等治療，效果不明顯，患者24 h尿蛋白定量偏高，檢查為低蛋白血癥，于2019年8月23日行腎穿刺活檢術(shù)，2019年8月29日患者腎穿刺活檢病理結(jié)果見圖1～3。病理檢查結(jié)果顯示，腎小球系膜區(qū)有大量粉染的均質(zhì)無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，使部分腎小球系膜區(qū)增寬，腎小球基底膜出現(xiàn)節(jié)段性睫毛樣變化，毛細(xì)血管襻受壓。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，可見少量蛋白管型，小灶狀萎縮，面積約5%，腎間質(zhì)小灶狀炎癥細(xì)胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，可見粉染的蛋白樣沉積，管腔狹窄。病理診斷：ANP。2019年9月25日患者及家屬要求出院，給予辦理出院手續(xù)?；颊叱鲈?周后開始出現(xiàn)進(jìn)行性雙下肢水腫，尿量減少，伴有憋喘、腹脹、納差，于2019年10月11日再次就診于本科門診，患者入院時(shí)狀態(tài)較差，血壓偏低，嚴(yán)重低蛋白血癥、低鈉血癥、高鉀血癥；入院后給予持續(xù)心電監(jiān)測、糾正低蛋白血癥、降鉀、防靜脈血栓形成及相關(guān)對癥支持治療，給予3次連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)治療清除體內(nèi)多余水分和毒素，治療效果較差，家屬堅(jiān)持要求出院，給予辦理出院手續(xù)。

注：A為HE染色(×100)；B為六胺銀(PASM)染色(×400)；C為Masson染色(×400)；D為剛果紅染色，可見腎小球及腎血管。

注：A為腎小球κ輕鏈+；B為λ輕鏈-。

注：A、C為腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見紅細(xì)胞，臟層上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性，足突融合；B為系膜區(qū)可見大量纖維絲樣物質(zhì)沉積，直徑8～12 mm，僵硬無分支，排列紊亂。

2 討 論

淀粉樣變性是一組器官功能障礙性疾病，不溶性淀粉樣蛋白可沉積于全身不同組織、器官，致器官進(jìn)行性損傷[4]。根據(jù)受累部位可分為系統(tǒng)性和局限性淀粉樣變性；根據(jù)病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性淀粉樣變性[5]；當(dāng)前已知的淀粉樣蛋白亞型多達(dá)36種[6]，最常累及腎臟的是免疫球蛋白輕鏈(AL型)淀粉樣變性和血清淀粉樣蛋白A(AA型)淀粉樣變性[5]；受累器官多為心臟和腎臟，約占70%，胃腸道約占10%，肝臟和軟組織約占17%[7]。有研究表明，在腎穿刺活檢的病例中，AL型最多，約占85.9%；其次為AA型，約占7%[5]；常見的臨床表現(xiàn)包括腎病綜合征、勞力性呼吸困難、頸靜脈怒張、心律失常、頑固性低血壓、暈厥、血栓栓塞，肝臟腫大、肝損傷(常較輕，與肝大不平行)、門脈高壓、腹水，腹瀉、便秘、消化道穿孔等[8-9]。淀粉樣變性累及腎臟時(shí)，腎損傷通常表現(xiàn)為程度不等的蛋白尿、利尿劑無法消除的水腫，部分患者以腎病綜合征起病，就診較晚患者多已進(jìn)展至終末期腎衰竭[10]。

器官穿刺活組織病理學(xué)檢查仍是確診該病的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，被剛果紅染料染色的淀粉樣沉積物在光鏡下呈特征性磚紅色，在偏振光呈現(xiàn)出蘋果綠色雙折射[11]?；顧z組織常取材自受累器官，因活檢是一種有創(chuàng)檢查，可能會導(dǎo)致一些并發(fā)癥的發(fā)生，有時(shí)甚至導(dǎo)致內(nèi)出血，因此，可以選擇相對安全的皮下脂肪組織、直腸等部位進(jìn)行穿刺。對于心臟受累的患者，可選擇無創(chuàng)心臟超聲、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)以及心臟核磁共振(CMR)進(jìn)行檢查[12]。在疾病的早期，光鏡下改變輕微，極易誤診為微小病變和輕度膜增生性腎小球腎炎；隨疾病的進(jìn)展，應(yīng)與糖尿病腎病、膜增生性腎小球腎炎及單克隆免疫球蛋白沉積病等鑒別[5]；完整且真實(shí)的病史、詳盡的實(shí)驗(yàn)室檢查有助于該病的正確診斷。

AL型淀粉樣變性常常繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤及其他惡性增生的漿細(xì)胞病變，因此其治療方案多源自多發(fā)性骨髓瘤的化療方案，旨在抑制產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白輕鏈并支持受損器官的功能。常用的治療藥物有美法侖、來那度胺(沙利度胺)、硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松，自體外周血造血干細(xì)胞移植在治療AL型淀粉樣變性病的實(shí)踐中被證明同樣有確切療效[13-14]。AA型淀粉樣變性多繼發(fā)于慢性炎癥、感染性疾病，因此該型的治療基礎(chǔ)是對原發(fā)疾病的控制，目標(biāo)是將血清淀粉樣蛋白A(SAA)的產(chǎn)生控制在參考值范圍內(nèi)，以減緩SAA對于受累器官的損害。AA型淀粉樣變性的靶向治療藥物Eprodisate(一種帶負(fù)電荷的低相對分子質(zhì)量的磺化分子)可與SAA上的糖胺聚糖結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，競爭性抑制淀粉樣纖維聚合，從而減少SAA的產(chǎn)生及在組織中的沉積[15]。當(dāng)前，ANP的治療方案尚未統(tǒng)一，仍依靠對癥支持治療，有必要對該病進(jìn)行進(jìn)一步的研究，從而發(fā)現(xiàn)新的診治策略。

3 小 結(jié)

ANP的難點(diǎn)及重點(diǎn)在于準(zhǔn)確地進(jìn)行早期診斷，患者的預(yù)后取決于疾病的進(jìn)展程度，從此病例中總結(jié)出以下幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)：(1)ANP缺乏典型的臨床表現(xiàn)，對于不明原因的蛋白尿，甚至腎病綜合征，伴有其他系統(tǒng)癥狀，如肝臟腫大、肝功受損等，應(yīng)積極考慮該病的可能性；(2)ANP診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為腎穿刺病理組織活檢，對于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的器官，也可選擇在相對安全的皮下脂肪組織或直腸等部位進(jìn)行穿刺；(3)在治療方面，根據(jù)各型發(fā)病原因不同給予不同的治療方案，應(yīng)盡早診斷、盡早治療以延緩受累器官的進(jìn)展，改善患者預(yù)后，延長生存期。