付利軍，孔玉靜，賀奇，李洪婷，李利文，邱新光

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科/河南省甲狀腺結(jié)節(jié)熱消融國際聯(lián)合實驗室，河南鄭州450052）

甲狀腺癌為最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其約占所有人類腫瘤的1%、全部頭頸腫瘤的1/3，臨床約90%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌[1]，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）約占80%～90%，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其主要轉(zhuǎn)移方式[2-3]。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療PTC 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效方法，該術(shù)式發(fā)展已有百年歷史，1906年Crile 首次報道了132 例頸部淋巴結(jié)切除術(shù)，20世紀60年代頸清掃術(shù)開始進行改良，80 至90年代又有學(xué)者[4-5]提出區(qū)分性或局限性頸清掃術(shù)概念。淋巴漏為頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后臨床較常見的并發(fā)癥，雖然其發(fā)生率不高，但若處理不當(dāng)可引起血容量減少、水電解質(zhì)紊亂等[6-7]，嚴重者甚至出現(xiàn)乳糜胸，患者存在潛在生命危險[8]。傳統(tǒng)的淋巴漏治療方法為禁食、局部加壓包扎、持續(xù)負壓引流等，但作用都相對有限[9]，如為乳糜漏則處理較困難。正常進食情況下24 h 引流量不超過500 mL 者經(jīng)禁食、胃腸道外營養(yǎng)等保守治療，多數(shù)可痊愈，但引流時間較長，若引流量超過500 mL 則通常需再次手術(shù)縫扎胸導(dǎo)管，但也有再次手術(shù)縫扎失敗的病例，因而對于外科手術(shù)而言頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏是一個棘手問題。銅綠假單胞菌注射液（綠膿桿菌制劑）作為一種新型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，即“綠膿桿菌菌毛株菌苗”，具有較強的黏附作用，在淋巴漏發(fā)生后予以銅綠假單胞菌注射液處理創(chuàng)面，可通過促進局部炎癥反應(yīng)，使局部組織產(chǎn)生無菌性炎癥，從而促進淋巴管閉合[10]。本文主要分析銅綠假單胞菌注射液對PTC 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后引流量的影響及安全性，結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年1月—2020年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后出現(xiàn)淋巴漏的PTC 患者69 例。納入標準：⑴符合《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016 版）》[11]中PTC 的相關(guān)診斷標準，且術(shù)后病理證實為淋巴結(jié)病理陽性（pathologically node positive，pN+） 或臨床淋巴結(jié)陽性（clinically node positive，cN+）PTC；⑵頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后發(fā)現(xiàn)頸部引流出淡黃色或白色液體，即淋巴漏，其中＜200 mL/d 為輕度，200～500 mL/d 為中度，＞500 mL/d為重度；⑶有完整病例資料，且無既往淋巴漏史。排除標準：⑴術(shù)后確診為頸部其他類型腫瘤；⑵手術(shù)未行頸部淋巴結(jié)清掃的PTC 患者；⑶合并嚴重心臟病、肝腎功能障礙或頸部放射暴露史。依據(jù)淋巴漏治療方式不同將其分為對照組（37 例）、觀察組（32 例），兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。本研究獲得我院倫理委員會審批（編號2018-KY-77）。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two groups

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者均在全麻成功后，取仰臥位，肩下墊枕，行甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中采用低位領(lǐng)式頸淋巴清掃切口，切開皮膚、皮下組織與頸闊肌，沿頸闊肌深面分離并懸吊皮瓣。沿頸前白線分離頸前帶狀肌，暴露甲狀腺峽部，沿甲狀腺包膜稍分離甲狀腺腺葉，清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時注意勿損傷深面淋巴管。清掃頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)時首先游離胸鎖乳突肌，以濕紗布向外側(cè)牽拉胸鎖乳突肌，暴露出頸動脈鞘，依次清除頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)脂肪組織，常規(guī)絲線結(jié)扎。所有手術(shù)操作均由同一組高年資醫(yī)師實施。

1.2.2 淋巴漏的處理 對照組不予特殊處理，僅常規(guī)雙側(cè)留置負壓引流，予以低脂、低蛋白質(zhì)飲食控制。觀察組在低脂、低蛋白質(zhì)飲食控制情況下，術(shù)后4 d 內(nèi)最高引流量在200～500 mL，且引流量均無減少趨勢，在取得患者同意后，予以銅綠假單胞菌注射液（北京萬特爾生物制藥有限公司，批號：S20043022，規(guī)格：1.0 mL/支）治療，術(shù)后第4、6 天，經(jīng)引流管每天逆行注射2 支銅綠假單胞菌注射液到創(chuàng)面，夾閉引流管1 h 后再開放引流管，注射時將引流管與引流瓶接口處打開。注入銅綠假單胞菌注射液后，再推入0.9%氯化鈉溶液約5 mL，確保藥物可完全進入體內(nèi)，再于靠近引流管進出皮膚處夾閉引流管，防止藥物反流進引流管，保證藥物發(fā)揮作用。

1.2.3 術(shù)后治療 術(shù)后均囑患者平臥休息，避免劇烈咳嗽等，同時密切觀察患者生命體征變化，預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥；保持頸部敷料清潔干燥無滲出；保持引流管通暢，熟練掌握無菌術(shù)；統(tǒng)計觀察引流量、體溫，均由本研究組人員完成。

1.3 觀察指標

比較兩組引流量、體溫變化，記錄其引流時間及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗，計量資料在完成正態(tài)性檢驗后（不符合正態(tài)分布進行自然對數(shù)轉(zhuǎn)化呈正態(tài)分布） 以均數(shù)±標準差（±s）表示，行獨立樣本t檢驗、重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析及LSD-t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組引流量比較

兩組術(shù)后第1、2、3 天引流量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），觀察組術(shù)后第4、5、6 天引流量均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表2）。

表2 兩組引流量比較（mL，±s）Table 2 Comparison of the drainage volumes between the two groups(mL，±s)

表2 兩組引流量比較（mL，±s）Table 2 Comparison of the drainage volumes between the two groups(mL，±s)

注：1）與同組術(shù)后第1天比較，P＜0.05；2）與對照組同時間點比較，P＜0.05Note:1)P＜0.05 vs.the value on the 1th d after surgery of the same group;2)P＜0.05 vs.the value at the same time point of control group

組別觀察組（n=32）對照組（n=37）術(shù)后第1天110.48±12.55 110.56±11.98 F交互=164.052，F(xiàn)組間=20.139，F(xiàn)時間點=28.741 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間點＜0.001術(shù)后第2天224.11±22.651）223.73±25.781）術(shù)后第3天330.48±36.541）328.79±33.671）術(shù)后第4天310.79±32.161），2）338.64±34.551）術(shù)后第5天157.82±16.431），2）325.43±33.961）術(shù)后第6天87.34±8.591），2）333.68±34.591）F P

2.2 兩組體溫變化比較

觀察組術(shù)后第6、7 天體溫高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩組其他時點體溫比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組體溫變化比較（℃，±s）Table 3 Comparison of the changes in body temperature s between the two groups(℃，±s)

表3 兩組體溫變化比較（℃，±s）Table 3 Comparison of the changes in body temperature s between the two groups(℃，±s)

注：1）與同組術(shù)后第1 d比較，P＜0.05；2）與對照組同時間點比較，P＜0.05Note:1)P＜0.05 vs.the value on the 1th d after surgery of the same group;2)P＜0.05 vs.the value at the same time point of control group

組別觀察組（n=32）對照組（n=37）術(shù)后第1天36.18±3.62 36.21±3.63 F交互=13.164，F(xiàn)組間=5.678，F(xiàn)時間點=8.965 P交互＜0.001，P組間=0.012，P時間點=0.002術(shù)后第2天36.27±3.64 36.30±3.64術(shù)后第3天36.61±3.67 36.60±3.65術(shù)后第4天36.69±3.72 36.53±3.68術(shù)后第5天36.54±3.71 36.26±3.69術(shù)后第6天37.78±3.771），2）35.96±3.60術(shù)后第7天37.65±3.721），2）35.79±3.68 F P

2.3 兩組引流時間

觀察組引流時間為（6.17±0.63）d，對照組為（7.28±0.75）d，觀察組引流時間明顯短于對照組（t=6.596，P＜0.01）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組術(shù)后2 周內(nèi)出現(xiàn)局部發(fā)熱、寒戰(zhàn)不良反應(yīng)，予以物理降溫后均恢復(fù)正常，后再無發(fā)熱。觀察組術(shù)后總不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。兩組均未出現(xiàn)嚴重感染或感染性休克病例。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

女性PTC 較男性發(fā)病率高，且早期容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因而甲狀腺切除及頸部淋巴結(jié)清掃為其有效治療手段[12-13]。由于頸部淋巴結(jié)豐富，有淋巴管及胸導(dǎo)管在此交匯，頸部根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏發(fā)生率約為3%，若未得到及時有效的處理，可導(dǎo)致患者丟失大量水分、電解質(zhì)、淋巴細胞及蛋白質(zhì)等，繼而發(fā)生電解質(zhì)紊亂、感染等并發(fā)癥，延長患者住院時間，嚴重者可危及生命[14-15]。目前淋巴漏的治療大多依據(jù)其嚴重程度選擇方法，24 h 引流量＜500 mL 時一般選擇非手術(shù)治療。一般治療方法包括禁食或低脂低蛋白飲食并胃腸外營養(yǎng)治療、以及維持水電解質(zhì)平衡等對癥治療、持續(xù)負壓引流、加壓包扎、生長抑素及其類似物微量泵入，≥500 mL 考慮再次手術(shù)縫扎淋巴管，對于非手術(shù)治療仍未得到有效控制者，應(yīng)及時果斷實施手術(shù)治療[16-17]。對于淋巴漏，常規(guī)的保守治療為主要療法，但仍可能延長患者住院時間，存在個別無法治愈的情況，銅綠假單胞菌注射液系用綠膿桿菌（MSHA 菌毛株）經(jīng)培養(yǎng)殺菌后制備而成，可促進局部組織產(chǎn)生無菌炎癥，產(chǎn)生纖維化現(xiàn)象，繼而減少引流量及引流時間，近期研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌注射液在膀胱癌、乳腺癌等惡性疾病的輔治中顯示了肯定效果，但目前銅綠假單胞菌注射液在PTC 頸項部淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏中的治療作用較少報道。

本研究顯示，兩組術(shù)后第1、2、3 天引流量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而觀察組術(shù)后第4、5、6 天引流量低于對照組，觀察組引流時間短于對照組，這與董若凡[20]報道的結(jié)果相近，表明銅綠假單胞菌注射液的應(yīng)用有利于減少PTC 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏患者引流量，縮短引流時間。銅綠假單胞菌注射液為通過基因重組技術(shù)，經(jīng)減毒傳代、DNA 提取及傳遞，并經(jīng)減毒、滅活、純化等生產(chǎn)工藝得到一種周身布滿菌毛的生物制劑，其菌毛為一種糖蛋白類配體，黏附作用強[21]?；阢~綠假單胞菌注射液的這種生物學(xué)特性，當(dāng)術(shù)后出現(xiàn)皮下積液時，經(jīng)局部皮下、殘腔或殘腔周圍注射銅綠假單胞菌注射液，其周身布滿黏附作用強的糖蛋白類配體菌毛，可使局部產(chǎn)生無菌性炎癥，促使皮膚與創(chuàng)面粘連，并加快小淋巴管閉合，同時也能促進機體產(chǎn)生大量內(nèi)源性干擾素及生長因子，繼而起到促進創(chuàng)面愈合的作用，達到減少淋巴漏的目的，這有利于縮短引流時間，減少引流量[22]。蔣義雪等[23]也經(jīng)局部注射銅綠假單胞菌治療PTC 頸側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)后嚴重淋巴漏1 例，結(jié)果顯示，其24 h 引流量最高達1 470 mL，平均24 h 引流量為722 mL，恢復(fù)良好。

發(fā)熱、寒戰(zhàn)是注射銅綠假單胞菌注射液后最常見的副反應(yīng)，因而監(jiān)測其體溫變化有重要意義。魏濤等[24]報道銅綠假單胞菌注射液治療PTC 淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏患者，在治療后4 例患者均有不同程度發(fā)熱，在注射3～4 h 后體溫即開始升高，6～7 h內(nèi)體溫達最高，予以物理降溫后均在2～3 h 內(nèi)降至正常，后再無發(fā)熱。本研究顯示，觀察組術(shù)后第6、7 天體溫高于對照組，兩組其他時點體溫比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此銅綠假單胞菌注射液在促進PTC 術(shù)后淋巴漏患者局部產(chǎn)生無菌性炎癥，加快小淋巴管閉合及創(chuàng)面愈合的同時也會導(dǎo)致患者體溫升高[25]，對于體溫高于38.5 ℃者建議酌情予以物理降溫或藥物降溫，值得注意的是，若體溫居高不下者則需注意觀察有無并發(fā)局部感染或術(shù)后并發(fā)癥[26]。

本研究也顯示，觀察組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率對照組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液治療頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏有一定安全性，不會明顯增加不良反應(yīng)，其主要副反應(yīng)為局部疼痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，可能與銅綠假單胞菌注射液改善淋巴漏同時，兼具生物靶向治療與免疫治療雙重作用及重視免疫監(jiān)視有關(guān)[27]，但銅綠假單胞菌注射液引起的不良反應(yīng)通常不影響其他治療[28]。本研究也發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后2 周內(nèi)出現(xiàn)的局部發(fā)熱、寒戰(zhàn)不良反應(yīng)，予以物理降溫后均恢復(fù)正常，后再無發(fā)熱現(xiàn)象。

在使用銅綠假單胞菌注射液時，需仔細閱讀說明書保證療效，同時用藥前應(yīng)明確注意事項，需放置在2～8 ℃暗處保存，避免高溫或冰存；存放后會有少量沉淀，使用時需將冷藏藥液恢復(fù)至室溫并充分搖勻；不得與其他藥液混合注射；一次性預(yù)充注射器包裝，不得分次使用；使用前告知患者該藥可能出現(xiàn)的副反應(yīng)[29-30]。

綜上所述，銅綠假單胞菌注射液治療PTC 患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴漏療效較好，能減少引流量，縮短引流時間，雖然部分患者可出現(xiàn)體溫升高、發(fā)熱、寒戰(zhàn)現(xiàn)象，但予以對癥處理均可緩解，不影響治療。