《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2017年12月期刊登了Marty等研究人員題為“l(fā)etermovir（LET）在造血細(xì)胞移植中對(duì)巨細(xì)胞病毒感染的預(yù)防”的臨床研究論文。letermovir是美國(guó)FDA 15年來(lái)批準(zhǔn)的第一個(gè)治療巨細(xì)胞病毒（CMV）感染的新藥。作為非核苷類(lèi)CMV抑制劑，letermovir的藥物靶向?yàn)椴《窘K末酶復(fù)合物，進(jìn)而阻止病毒復(fù)制。

本研究為Ⅲ期雙盲臨床試驗(yàn)，共納入了565例來(lái)自20個(gè)國(guó)家的67個(gè)研究中心的、年齡≥18歲病例。受試者均符合：①CMV血清陽(yáng)性；②隨機(jī)分組前5天內(nèi)血漿CMV-DNA拷貝數(shù)小于可檢測(cè)下限；③移植后28 d內(nèi)可開(kāi)始接受臨床試驗(yàn)研究藥物用藥等入組條件。排除標(biāo)準(zhǔn)為：嚴(yán)重肝功能損害、估計(jì)肌酐清除率小于10 mL/min，和正在或者近期接受抗CMV活性的抗病毒藥治療的患者。此外，隨機(jī)時(shí)無(wú)須考慮中性粒細(xì)胞植入。其中31.0%為CMV病高風(fēng)險(xiǎn)患者，50.1%進(jìn)行了清髓預(yù)處理，35.0%接受了抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療（ATG）。除了接受親緣供者的異基因造血干細(xì)胞移植外，還有13.8%接受了不匹配的非親緣供者的干細(xì)胞，14.3%接受了單倍體匹配供者的干細(xì)胞，以及4.1%接受了臍帶血干細(xì)胞（表1）。565例患者均在隨機(jī)前5天內(nèi)，血漿CMV-DNA陰性；其中70例患者在隨機(jī)時(shí)被發(fā)現(xiàn)CMV-DNA陽(yáng)性，因此在療效分析中被剔除。letermovir治療組和安慰劑組的基線指標(biāo)是可比的。

表1 接受隨機(jī)化試驗(yàn)方案患者的基線特征（安全性人群）*

CMV病高風(fēng)險(xiǎn)定義為在隨機(jī)化時(shí)滿足以下一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①親緣供者在指定的3個(gè)人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因位點(diǎn)（HLA-A、B或DR）中至少有一個(gè)不匹配；②非親緣供者在指定的四個(gè)HLA基因位點(diǎn)（HLA-A、B、C和DRB1）中至少有一個(gè)錯(cuò)配的；③具有半匹配供者；④使用臍帶血作為干細(xì)胞來(lái)源；⑤使用體外去除T細(xì)胞的移植物；⑥由于發(fā)生≥2級(jí)移植物抗宿主?。℅VHD）而每天應(yīng)用潑尼松≥1 mg/kg（或其等效藥物）者。所有不符合上述高風(fēng)險(xiǎn)定義的患者均視為低風(fēng)險(xiǎn)。

研究過(guò)程中，納入患者按2∶1的比例隨機(jī)分配至letermovir治療組與安慰劑組，letermovir治療組最終為325例患者，而安慰劑組為170例（圖1）?；颊咴谝浦埠螽?dāng)天至移植后第28天中的任何一天開(kāi)始服用letermovir或者安慰劑。每位患者根據(jù)各自組別1次/d口服或靜脈滴注letermovir，或者口服或靜脈滴注相應(yīng)劑量的安慰劑；口服劑量有兩種選擇，常規(guī)劑量為480 mg 1次/d，但如果同時(shí)服用環(huán)孢素時(shí)，考慮到有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1和OATP1B3介導(dǎo)的藥物相互作用，口服劑量減量為240 mg，而靜脈滴注劑量仍用240 mg。給藥總時(shí)長(zhǎng)約為100 d或者14周。

圖1 研究過(guò)程流程圖

本研究主要終點(diǎn)為患者在移植后24周內(nèi)確診有臨床意義的CMV感染；若患者在移植后24周內(nèi)因任何原因終止letermovir治療，或24周內(nèi)出現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)遺失，亦計(jì)入主要終點(diǎn)事件。研究發(fā)現(xiàn)，letermovir治療組與對(duì)照組相比，達(dá)到治療主要終點(diǎn)者，對(duì)照組（103例，60.6%）顯著高于治療組（122例，37.5%），進(jìn)一步的分層分析確定，治療組中具有臨床意義的CMV感染57例 （17.5%），其中接受抗CMV搶先治療52例（16.0%），確診為CMV腸道感染5例（1.5%）；在安慰劑組中，具有臨床意義的CMV感染71例（41.8%），其中接受抗CMV搶先治療68例（40.0%）、確診為CMV腸道感染3例（1.8%）。因此本研究結(jié)果表明在高風(fēng)險(xiǎn)患者中，相比于安慰劑，letermovir可以顯著降低具有臨床意義的CMV病風(fēng)險(xiǎn)（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

表2 療效終點(diǎn)（主要療效人群）*

letermovir治療組和安慰劑組患者在移植后24周內(nèi)的藥物相關(guān)死亡率為0，而且兩組的藥物相關(guān)性不良事件發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組和安慰劑組移植后16周內(nèi)常見(jiàn)不良事件分別為GVHD（39.1%對(duì)38.5%）、腹瀉（26.0%對(duì)24.5%）、惡心（26.5%對(duì)23.4%）、發(fā)熱（20.6%對(duì)22.4%）、皮疹（20.4%對(duì)21.4%）、嘔吐（18.5%對(duì)13.5%）、咳嗽（14.2%對(duì)10.4%）、外周性水腫（14.5%對(duì)9.4%）、乏力、黏膜感染、頭痛、腹痛等（表3），最嚴(yán)重的不良事件有感染（17.7%對(duì)14.0%）、急性腎臟損傷（9.7%對(duì)13.0%）。此外需要特別提及一些不良事件，比如房顫及房撲（4.6%對(duì)1.0%），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高5倍（3.5%對(duì)1.6%），高鉀血癥（7.2%對(duì)2.1%）等在letermovir治療組患者中的發(fā)生率比安慰劑組略高，但進(jìn)一步的分析結(jié)果說(shuō)明上述心房心率失常不良事件的發(fā)生與letermovir沒(méi)有相關(guān)性。

表3 不良事件（安全性人群）*

上述研究為letermovir在接受造血干細(xì)胞移植的成年患者CMV感染預(yù)防上提供了循證基礎(chǔ)。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)：孫競(jìng)教授（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師）

自1979年Balfour教授將CMV稱(chēng)為“移植患者的巨魔”后，四十多年來(lái)CMV感染的診治取得長(zhǎng)足進(jìn)步，特別是CMV-DNA定量檢測(cè)技術(shù)普及和搶先治療在臨床的應(yīng)用，使得移植后CMV感染的發(fā)病率有了明顯下降。但CMV血癥在異基因干細(xì)胞移植患者中仍然保持了較高的發(fā)生率，其導(dǎo)致的間接效應(yīng)，如繼發(fā)性植入功能不良、GVHD、全因死亡率等對(duì)患者的預(yù)后仍產(chǎn)生巨大的影響。而現(xiàn)有抗CMV藥物也存在諸多不足，如劑型單一、靶點(diǎn)相似、可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏/腎損害等。臨床需要一種針對(duì)新靶點(diǎn)、兼有靜脈和口服劑型、耐受性好、且能抑制CMV血癥發(fā)生的預(yù)防用藥。該論文的發(fā)表是對(duì)這一醫(yī)學(xué)需求的及時(shí)回應(yīng)，同時(shí)預(yù)防CMV感染能降低24周全因死亡率的結(jié)果，也是第一次通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究證明CMV血癥的間接效應(yīng)。當(dāng)然，該論文除了給臨床治療提供了一種新的方法，也帶來(lái)了更多的思考，例如如何看待抗CMV預(yù)防下CMV-DNA檢測(cè)的臨床意義，如何利用CMV特異性免疫指標(biāo)評(píng)估預(yù)防的療程，這些都有待未來(lái)進(jìn)一步探索。

致謝：感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文摘譯提供幫助和默沙東（中國(guó)）投資有限公司給予的學(xué)術(shù)支持。

編者說(shuō)明：本譯文根據(jù)首次發(fā)表于The New England Journal of Medicine[2017，377(25): 2433-2444]的原著“Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation”進(jìn)行的編譯，文中所有圖表已取得首次發(fā)表期刊的版權(quán)轉(zhuǎn)讓書(shū)，不涉及侵犯版權(quán)等問(wèn)題。