張爽，賈全，劉樹斌，任峰，田洪年，賀嬌

（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，石家莊 052165）

頭孢孟多酯鈉（Cefamandolenafate， 1）為頭孢菌素類抗菌藥，容易在水溶液中發(fā)生降解反應(yīng)，脫去芐位上的甲酰基生成頭孢孟多（Cefamandole， 2）而發(fā)揮藥效。本品對多數(shù)革蘭陽性球菌有較強(qiáng)的抗菌作用，用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、膽道感染等的治療[1]。

頭孢孟多酯鈉是由美國Lilly 公司于1972年創(chuàng)制成功，1978年首先在英國上市，注射劑商品名為Mandol，并由上海新先鋒藥業(yè)率先在國內(nèi)上市；2004年初浙江永寧藥業(yè)、海南靈康藥業(yè)股份有限公司等廠家開始仿制申報(bào)，2005年我國批準(zhǔn)進(jìn)口YungjinPharm.Co.， Ltd（韓國）頭孢孟多酯料藥及臺灣生達(dá)制藥2 個(gè)規(guī)格的注射用頭孢孟多酯鈉。

合成頭孢孟多酯鈉的傳統(tǒng)工藝方法主要有活性酯法和酰氯法兩種，且大都以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）或7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸（7-TMCA）作為起始原料。① 活性酯法：利用甲酰基扁桃酸與甲巰基四氮唑反應(yīng)先制成活性酯，再與7-ACA 或7-TMCA 反應(yīng)，得到頭孢孟多酯酸，經(jīng)成鹽反應(yīng)制得頭孢孟多酯鈉[2]。但該方法存在工藝復(fù)雜，合成總收率不高，且部分原材料具有高毒性和高過敏性等缺點(diǎn)，因此不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。② 酰氯法：利用7-TMCA 經(jīng)硅烷基化保護(hù)，再與甲酰基扁桃酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，經(jīng)水解、脫色、成鹽反應(yīng)后制得頭孢孟多酯鈉[3-4]。該方法工藝路線相對簡單，適合于工業(yè)生產(chǎn)。其中，反應(yīng)溶劑、硅烷基化、保護(hù)試劑、結(jié)晶溶劑的選擇是影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的關(guān)鍵因素[5]。

本文在酰氯法的基礎(chǔ)上，本著產(chǎn)品質(zhì)量好、原料廉價(jià)易得、工藝步驟操作簡單且危險(xiǎn)性小、反應(yīng)條件溫和、設(shè)備要求簡單的出發(fā)點(diǎn)，對頭孢孟多酯鈉的合成工藝進(jìn)一步作了優(yōu)化與改進(jìn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)的準(zhǔn)備階段時(shí)，將反應(yīng)物先溶解到低溫溶劑中，使其在接下來的反應(yīng)中能夠以離子形式存在，參加頭孢孟多酸酯的合成反應(yīng)，使得合成反應(yīng)地更加充分，提高反應(yīng)的速率。本文在頭孢孟多酸酯合成步驟中，加料的時(shí)間嚴(yán)格控制在一定的范圍內(nèi)，使得在反應(yīng)容器中的反應(yīng)物濃度不會(huì)聚集過高，有效控制過程雜質(zhì)的生成，產(chǎn)品質(zhì)量滿足《中華人民共和國藥典》2020年版二部標(biāo)準(zhǔn)要求，對工業(yè)化生產(chǎn)具有指導(dǎo)意義。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

1260 高效液相色譜儀（HPLC，美國Agilent Technologies Inc），DHJF-4002 低 溫 恒 溫 反 應(yīng) 浴，SHB-B95 型循環(huán)水式多用真空泵，DZF-6050 真空干燥箱，7-TMCA（華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司），異辛酸鈉（北京百靈威科技有限公司），其他所有試劑均為分析純，水為純化水。

1.2 合成路線

以7-TMCA（2）為起始原料，選用條件溫和易于控制的BSA（3）作為硅烷基化保護(hù)試劑，改變現(xiàn)有工藝[6]體系中溶劑配比、7-TMCA 硅烷化濃度，與甲酰基扁桃酰氯（5）反應(yīng)，水解得到頭孢孟多酯酸（6），利用相轉(zhuǎn)移技術(shù)頭孢孟多酸除雜、純化，經(jīng)濃縮、成鹽、結(jié)晶得到產(chǎn)品化合物1，合成路線，如圖2 所示。

圖2 頭孢孟多酯鈉合成路線Fig.2 Synthetic route of cefmendol axetil sodium

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 工藝優(yōu)化

2.1.1 頭孢孟多酯酸（6）的合成：

向500 mL 反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷125 mL，7-TMCA 25 g，BSA 30.5 g，控溫30 ℃，反應(yīng)50 min，溶清后反應(yīng)結(jié)束控溫0 ～ 10℃，滴加甲酰基扁桃酰氯15 mL， 反 應(yīng)30 ～ 60 min， 檢 測7-TMCA 殘 留≤2.0%，反應(yīng)結(jié)束。在另一個(gè)四口瓶中加入50 mL純化水，將反應(yīng)液流加入5 ～ 15℃以下的50 mL 純化水，同時(shí)流加10%的碳酸氫鈉溶液，過程控制pH=5.5±0.1，快速攪拌5 min，靜置分相，回收有機(jī)相。向水相中加入乙酸乙酯150 mL，用6 mol/L 鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=0.52，快速攪拌10 min，靜置分相，向乙酸乙酯相中加入2.5 g 活性炭及2.5 g 無水硫酸鎂，脫色脫水處理30 min，水分0.75%。進(jìn)一步優(yōu)化?；磻?yīng)過程中關(guān)鍵因素，結(jié)果見表1。

表1 ?；^程參數(shù)優(yōu)化Tab.1 Optimization of acylation process parameters

由表1 可以看出， ?；磻?yīng)在5 ℃反應(yīng)60 min，7-TMCA 殘留為0.3%，說明?；磻?yīng)完全，且產(chǎn)生的頭孢孟多降解雜質(zhì)少，不會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影 響。

2.1.2 頭孢孟多酯鈉（1）的合成

溶解12 g 異辛酸鈉于100 mL 乙酸乙酯中，溶清并經(jīng)無菌過濾后，40 min 流加至結(jié)晶器（頭孢孟多酯酸溶液）中，流加過程溫度控制在20 ～ 25℃。加入異辛酸鈉溶液時(shí)控制體系pH 值在7.1 ～ 7.5 之間，流加完畢后，養(yǎng)晶30 min，大量出晶。然后90 min內(nèi)加入乙酸乙酯200 mL，養(yǎng)晶30 min。過濾，洗滌（50 mL 丙酮×2 次），40℃真空干燥，然后經(jīng)無菌分裝得到注射用頭孢孟多鈉粉針制劑。進(jìn)一步優(yōu)化結(jié)晶反應(yīng)過程中關(guān)鍵因素，結(jié)果見表2。

表2 結(jié)晶過程參數(shù)優(yōu)化Tab.2 Optimization of crystallization process parameters

由表2 可以看出，結(jié)晶反應(yīng)控制溫度在23℃，加入異辛酸鈉在pH 值7.3 時(shí)，產(chǎn)品收率及質(zhì)量較好，質(zhì)量收率較現(xiàn)有技術(shù)制備的產(chǎn)品提升約5 個(gè)百分點(diǎn)。

2.2 質(zhì)量檢測

2.2.1 原料藥質(zhì)量檢測

按照優(yōu)化工藝進(jìn)行連續(xù)三批小試實(shí)驗(yàn)，并取現(xiàn)有技術(shù)制備產(chǎn)品及市售樣品，檢測各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 試驗(yàn)樣品與市售樣品質(zhì)量對比表Tab.3 Comparison of quality indexes of cefmendol axetil sodium

由表3 可以看出，優(yōu)化工藝制備的產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)及市售樣品，其質(zhì)量指標(biāo)符合《中華人民共和國藥典》2020年版二部標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2 制劑質(zhì)量研究

文獻(xiàn) [7]表明含5%碳酸鈉的注射用頭孢孟多酯鈉的總不良反應(yīng)例數(shù)遠(yuǎn)低于不含碳酸鈉的制劑，其混粉產(chǎn)品更合理。將試驗(yàn)樣品分別與5%碳酸鈉混和得到制劑樣品1 ～ 3，并同時(shí)取市售某廠樣品，按照《歐洲藥典》10.0 版檢測方法一起測定各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，質(zhì)量結(jié)果見表4。

表4 注射用頭孢孟多酯鈉質(zhì)量對比表Tab.4 Comparison of quality indexes of cefmendol axetil sodium for injection

由表4 可看出，采用新工藝制備的頭孢孟多酯鈉經(jīng)過混粉后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均滿足《歐洲藥典》10.0版標(biāo)準(zhǔn)，且優(yōu)于市售樣品。

2.2.3 加速試驗(yàn)研究

取上述四批制劑樣品適量，分別置于（40±2）℃、相對濕度（75±10）%條件下放置1 個(gè)月，測定對pH 值、有關(guān)物質(zhì)、含量等，以判斷制劑的穩(wěn)定性，質(zhì)量結(jié)果見表5。

表5 加速試驗(yàn)質(zhì)量對比Tab.5 Quality comparison of accelerated experiment

試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢孟多酯鈉制劑產(chǎn)品在加速過程中，各項(xiàng)指標(biāo)檢測仍符合《歐洲藥典》10.0 版標(biāo)準(zhǔn)，且雜質(zhì)總和明顯優(yōu)于市售產(chǎn)品，表明該制劑品質(zhì)較高、穩(wěn)定性較好。

3 結(jié)論

綜上，頭孢孟多酯鈉的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化與改進(jìn)后，使用高濃度二氯甲烷反應(yīng)體系，硅烷化、?；^程快，反應(yīng)時(shí)間短，7-TMCA 反應(yīng)殘留在0.5%以下，產(chǎn)品質(zhì)量收率達(dá)到133%，質(zhì)量符合《中華人民共和國藥典》2020年版二部標(biāo)準(zhǔn)，制劑樣品滿足《歐洲藥典》10.0 版標(biāo)準(zhǔn)。通過加速試驗(yàn)與市售樣品質(zhì)量對比，證明優(yōu)化工藝在質(zhì)量穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品，可滿足患者用藥安全性；且該工藝制備過程產(chǎn)生的廢液均可回收利用，綠色環(huán)保、降低生產(chǎn)成本，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。