柯華東

（廣州白云山制藥集團股份有限公司白云山化學制藥廠，廣州 510515）

《全國安全生產專項整治三年行動計劃》提出“完善安全生產體制機制法制，大力推動科技創(chuàng)新，持續(xù)加強基礎建設，全面提升本質安全水平。”的主要任務[1]，《危險化學品安全生產專項整治三年實施方案》提出“危險化學品本質安全水平明顯提升”的整治目標[2]。2021年6月10日全國人大常委會通過修正的《中華人民共和國安全生產法》（下稱新安全法）明確“安全生產工作應當以人為本，堅持人民至上、生命至上，把保護人民生命安全擺在首位，樹牢安全發(fā)展理念，堅持安全第一、預防為主、綜合治理的方針，從源頭上防范化解重大安全風險。”，生產經營單位要“提高安全生產水平，確保安全生產”，預防為主、源頭防范、確保安全生產的實質就是本質安全。新安全法、《刑法修正案（十一）》（2021年3月1日施行）和《關于辦理危害生產安全刑事案件適用法律若干問題的解釋》（2015年12月16日實施）等法律法規(guī)加大了對安全事故、重大隱患等違法行為的懲處力度?？梢?，本質安全是新形勢下安全生產的目標與迫切要求，是“人民至上、生命至上”新發(fā)展理念的體現(xiàn)。

醫(yī)藥企業(yè)不同程度地涉及危險化學品，存在火災、爆炸、中毒、灼傷等危害因素。2019年我國政府部門的三定方案（包括主要職責、內設機構和人員編制）中將醫(yī)藥企業(yè)歸屬管理化工、?；菲髽I(yè)的危險化學品管理部門管理，表明了國家對醫(yī)藥企業(yè)涉及危險化學品安全生產的重視。新形勢下醫(yī)藥企業(yè)需要在源頭上實施本質安全策略，采取保護層和管理保護措施，消除或者減少風險，實現(xiàn)企業(yè)的本質安全。

1 本質安全概念

1.1 本質安全數(shù)學模型

本質安全數(shù)學函數(shù)表述為：S= 1 -R（p， l，s）。式中，S為本質安全水平，0 ≤S≤1；R為安全風險函數(shù)，1 ≥R≥0；p為危害和事故可能性，l 為事故后果，s為事故傷害或者損失的敏感性[3]。

以上數(shù)學表述可以看出，安全風險函數(shù)R→0 時，本質安全水平即S→1?；蛘哒f本質安全程度取決于風險水平，即取決于消除、減少危害和事故可能性、事故后果和傷害或者損失的敏感性的水平。

1.2 本質安全由來及概念

1974 年英國的Flixborough 環(huán)己烷泄漏爆炸造成28 人死亡。受這一事故的啟發(fā)，時任英國帝國化學石化部顧問的Trevor Kletz 提出不同的方法——更改工藝，消除危害或降低危害程度或發(fā)生可能性，從而消除對安全保護系統(tǒng)和程序的需求。1978年他在英國化學工業(yè)協(xié)會年會上提出“What You Don't Have Can't Leak”（你沒有的就不會泄漏），由此而成為“本質安全之父”。

本質安全狹義上是以設備裝置為對象的本質安全設計，廣義上是指系統(tǒng)技術、企業(yè)為對象的本質安全管理。本質安全是安全管理的理念和技術，謀求從源頭上減少危害以降低風險，立足于一勞永逸地減少危害而不是增加保護層，充分考慮實現(xiàn)控制風險和經濟成本的平衡，能夠實現(xiàn)降低風險的同時減少經濟成本[4]。

美國化工工程師協(xié)會化工過程安全中心（CCPS）從1996年開始，先后出版了三版的化工過程全生命周期本質安全應用指南（下稱指南），為化工及涉及危險化學品生產的本質安全提供權威信息來源，對醫(yī)藥企業(yè)涉及危險化學品實現(xiàn)本質安全具有指導意 義。

2 本質安全策略

2.1 本質安全策略

指南提出工藝和裝置的本質安全四個核心策略包括最小化、替代、減緩和簡化[4]，這些策略的描述和醫(yī)藥企業(yè)典型應用見表1。

表1 工藝和裝置的本質安全核心策略Tab.1 Inherent safer core strategies for process and plant

2.2 本質安全策略貫穿于工藝全生命周期

本質安全貫穿產品生產工藝全生命周期[4]，如圖1 所示。從產品工藝研發(fā)開始，到產業(yè)化的初步或者概念設計、詳細設計、設備工程采購施工和試車、投產后生產線的運行與維護、運行期間的工藝設備變更及最終的生產線退役的各個環(huán)節(jié)，開展安全風險評估，將本質安全策略應用其中。在工藝研發(fā)和初步設計等早期階段，是實施本質安全策略最佳時機。

圖1 本質安全貫穿于工藝的全生命周期Fig.1 Inherent safety runs through the whole life cycle of the process

2.3 本質安全策略在化學原料藥中應用

在化學原料藥合成工藝研發(fā)階段，對工藝和使用危險化學品進行安全風險評估，包括是否涉及“兩重點一重大”、反應熱情況、使用溶劑等危險化學品的危險性等，研究、選擇工藝上的本質安全策略。對重點監(jiān)管工藝、放熱反應和企業(yè)未明確掌握其反應安全風險的合成反應，根據(jù)《精細化工反應安全風險評估導則（試行）》開展反應安全風險評估，對各相關物料進行熱穩(wěn)定測試，對化學反應過程開展熱力學和動力學研究測試與分析，掌握工藝的安全風險、本質安全情況。反應安全風險評估中，失控反應風險Ⅱ、Ⅲ級和反應工藝危險度為4、5 級的合成工藝，應優(yōu)先進行工藝優(yōu)化或者改變工藝方法降低風險等級[5]，并努力實現(xiàn)工藝的本質安全。

化學原料藥合成基本采用間歇式反應罐，由于單位體積比表面積小等原因，產業(yè)化反應罐的轉移反應熱能力遠低于試驗室的玻璃燒瓶。見表2，在不考慮對流情況下，500 mL 玻璃燒瓶的單位體積反應液轉移熱能力是1 000 L 搪玻璃罐的25 倍（96/3.86）、1 000 L 不銹鋼反應罐的12 倍（96/8.10）。如考慮攪拌效果等對流條件，實際差距更大。可見間歇式反應罐對于產業(yè)化生產藥物合成反應熱和溶解熱等表現(xiàn)反應熱的導出效果差，容易導致反應罐熱量聚集，使罐內不穩(wěn)定的原料或者中間體分解，進一步產生分解熱，引起燃燒爆炸事故[6]。“精細化工生產的主要安全風險來自于工藝反應的熱風險”[5]。

表2 靜態(tài)下玻璃瓶小試與產業(yè)化反應液轉移熱能力比較Tab.2 Comparison of heat transfer capacity of reaction liquid between the static glass bottle test and the industrialization

工藝優(yōu)化中，可采用新技術新裝備進行研究、開發(fā)以最小化體系能量或者替代成更溫和的反應體系，實現(xiàn)本質安全。微通道連續(xù)反應以最小化反應液和高熱傳導性等優(yōu)勢應用于藥物或其中間體的氯化[7]、氧化[8]、硝化[9]、重氮化等危險工藝及高反應熱的反應中，最大程度控制了安全風險。

酶法實現(xiàn)替代傳統(tǒng)的多步驟、多溶劑等較高安全、環(huán)保風險的頭孢氨芐[10]、頭孢拉定[11]、頭孢丙烯[12]合成中。采用水或低危害溶劑替代揮發(fā)、高危害有機溶劑。表3 中，在對某一醫(yī)藥中間體投料操作安全風險分析中，發(fā)現(xiàn)粉體A 投料時容易產生靜電，存在引起燃燒爆炸的安全風險，工藝上采取了水替代丙酮水混合溶劑的改進，運行操作上進一步采取惰性化和水噴淋消除靜電等策略，實現(xiàn)了本質安全操作[13]。

表3 某一醫(yī)藥中間體投料操作改進前后比較Tab.3 Comparison before and after improvement of feeding operation of a pharmaceutical intermediate

選用溶劑的危險性可從閃點、爆炸危險度、電阻率等指標反映。閃點越低越容易產生閃燃。電阻率在1 010 ～ 1 015 Ω·m 之間者容易產生靜電，是防靜電工作的重點對象。爆炸危險度=（爆炸上限濃度-爆炸下限濃度）/爆炸下限濃度，氣體或蒸汽的爆炸濃度極限范圍越寬，爆炸下限濃度越低，爆炸上限濃度越高時，其爆炸危險性就越大[3]。此外，還要關注溶劑其他方面的危害和管控要求，盡量避免選用高危害溶劑，選擇水、低危害溶劑，推行綠色化學工藝。比如化學合成常用的溶劑甲苯，其電阻率1.1×1012～ 2.7×1013，容易產生靜電，需要重點防護；納入《優(yōu)先控制化學品名錄（第二批）》中，需要最大限度降低其的生產、使用對人類健康和環(huán)境的影響，作為大氣特征污染物在排放標準中嚴格限制；是第三類易制毒化學品；在ICH Q3C 的藥物殘留溶劑中是第二類應限制的溶劑，為非遺傳毒性動物致癌或可能導致其他不可逆毒性（如神經毒性或致畸性）的試劑，可能具有其他嚴重的但可逆毒性的溶劑[14]。因此藥物合成應謹慎選擇甲苯作為溶劑。

在產業(yè)化設計階段，除要滿足各類規(guī)范外，在風險評估基礎上要嚴格計算、控制危險化學品的反應、存儲和輸送量，采用新技術、自動化減少操作人員，最小化可能產生事故的危害。《危險化學品安全生產專項整治三年行動計劃》提出“研究生產過程危險化學品在線量減量技術路線和儲存數(shù)量減量方案”。“甲、乙、丙類車間儲罐（組）應集中成組布置在生產設施邊緣，每種物料的儲量不應超過生產設施1d 的需求量或產出量，不得布置在封閉式廠房或半敞開式廠房內”[15]，更好的選擇是甲、乙、丙類溶劑儲罐集中在庫區(qū)，車間及周邊不設儲罐，采用自動化輸送系統(tǒng)精準輸送到車間使用點。溶劑輸送管道在滿足工藝需要情況下盡量減少管徑，“丙類及以下的廠房確需使用甲、乙類介質時，進入廠房甲、乙類介質管道的管徑不應大于DN 40”[15]，“管道應采用焊接連接，不得用螺紋連接。當采用法蘭連接時，應提高一個壓力等級?！盵15]，避免卡箍連接。在減少溶劑輸送管道系統(tǒng)連接點和密封點時，也減少了定期開展泄漏檢測與修復（LDAR）成本。間歇式反應罐冷卻系統(tǒng)“宜采取下列一種或幾種減緩措施：緊急冷卻、抑制、淬滅或澆灌、傾瀉、控制減壓”[15]，冷卻系統(tǒng)設計應根據(jù)反應熱情況計算。使用危險化學品過程采取技術防控措施，包括可燃（爆）物、火源和助燃物氧氣的控制[13]，“對于間歇操作且存在易燃易爆危險的工藝系統(tǒng)宜采取氮氣保護措施”[15]。設計中還要考慮簡潔流程步驟、簡化運行操作，采用、信息化自動化，關鍵參數(shù)設立警戒線報警等。

在產品全生命周期的其他環(huán)節(jié)，在安全風險分析基礎上同樣采用本質安全策略不斷優(yōu)化，從源頭上減少危害。尤其在試車、變更等環(huán)節(jié)，要重視安全風險分析和評估。

4 降低過程安全風險的策略

本質安全數(shù)學函數(shù)S= 1 -R（p， l，s）中，R→0，S→1，因此系統(tǒng)的本質安全是相對的。在采用本質安全策略（本質安全技術和本質安全設計）后，殘余風險需要保護層和程序保護進一步將風險降到可接受水平。保護層包括被動保護層和主動保護層。被動保護層是指不需要人員干預，也不依賴任何支持或動力系統(tǒng)，如圍堰、防護距離、承壓容器；主動保護層是指需要人員或者支持系統(tǒng)的干預，如SIS 系統(tǒng)、應急管理系統(tǒng)（氣體和煙感報警、高低位報警、視頻監(jiān)控、參數(shù)監(jiān)控）。程序保護是指利用安全管理和程序，并依賴人員正確地識別、診斷和響應，如安全操作程序、特殊作業(yè)、隱患排查等。這些措施組合成降低醫(yī)藥生產過程安全風險的策略，優(yōu)先順序[4]如圖2?！毒毣し磻踩L險評估導則（試行）》根據(jù)失控反應風險等級和反應工藝危險度采取不同等級的保護層。本質安全策略是消除或者減少危害，而保護層和程序保護不能消除危害，只是降低危害事故的可能 性。

圖2 降低過程風險策略的優(yōu)先級順序Fig.2 Priority order of the strategies in reducing process risk

5 本質安全實施關鍵要點

根據(jù)《國民經濟行業(yè)分類》，醫(yī)藥制造業(yè)（行業(yè)代碼27）包括化學藥品原料制造、化學藥品制劑制造、中成藥制造、獸用藥品制造、生物生化藥品制造等，這些制造不同程度涉及危險化學品?；瘜W原料藥及中間體合成涉及危險化學品的危害更加突出。近幾年，我國涉及危險化學品事故頻發(fā)，危險化學品事故具有突發(fā)性強、危害大、擴散快等特點，因此醫(yī)藥企業(yè)要高度重視涉及危險化學品的本質安全。

5.1 發(fā)揮領導力作用

新安全法明確“生產經營單位的主要負責人是本單位安全生產第一責任人，對本單位的安全生產工作全面負責?！?。新安全法強化了企業(yè)主要負責人的領導力作用，這也是企業(yè)實施本質安全工作需要發(fā)揮的重要力量源泉。

5.2 建立專業(yè)安全管理力量

本質安全實施工作專業(yè)性強，技術要求高，需要專業(yè)的安全技術力量。既要有專業(yè)安全技術和管理知識，又要能夠協(xié)調好工藝、設備、工程等專業(yè)力量。新安全法強調了注冊安全工程師的配備。

5.3 建立本質安全審查機制

企業(yè)要建立本質安全審查機制，成立本質安全生產小組，對工藝全生命周期審查、評估。尤其是工藝路線開發(fā)、初步設計、詳細設計、運營和變更等環(huán)節(jié)，開展安全風險分析和評估，尋找消除或者減少危害的方法、措施，建立企業(yè)本質安全的理念和文化。

5.4 確保投入

企業(yè)要確保必須的人力資源、資金和時間周期的投入。尤其在工藝研發(fā)和初步設計階段，重視新技術新裝備的選用與創(chuàng)新的投入。投入的成本換回的本質安全，可以成為企業(yè)競爭力和可持續(xù)發(fā)展的基礎，創(chuàng)造更大更多的價值。

6 結束語

本質安全是新發(fā)展理念的體現(xiàn)與要求。醫(yī)藥企業(yè)可以將最小化、替代、減緩、簡化四個核心本質安全策略貫徹于工藝全生命周期，在保護層和程序保護下，降低過程風險，實現(xiàn)本質安全。