范仁亮

（福建省南平市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 南平 353000）

2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤劃分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas，MANEC）[1]。MANEC是一種同時具有經(jīng)典型腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌2種惡性成分，且每種成分至少占腫瘤細(xì)胞群的30%的惡性腫瘤[2]。由于胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gMANEC）具有發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)不典型和病理學(xué)特征差異大等特征，嚴(yán)重影響了臨床治療及預(yù)后判斷[3]。目前，國際上尚未發(fā)布切實(shí)可行的治療指南，且缺乏對其起源、臨床表現(xiàn)、組織病理特征、治療方案、預(yù)后因素的系統(tǒng)性研究。為了加速人們對該類疾病的了解，促進(jìn)相關(guān)治療方案的落實(shí)，本研究通過對相關(guān)預(yù)后危險因素的系統(tǒng)性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積、TNM分期、是否行R0切除術(shù)、術(shù)前外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值、腺癌成分的分化程度是gMANEC患者的獨(dú)立預(yù)后危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月至2020年6月就診于福建省南平市第一醫(yī)院經(jīng)病理確診的gMANEC患者47例。其中男38例，女9例。年齡≥65歲22例，＜65歲25例，平均年齡65歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 首先根據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：MANEC是一種同時具有腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌2種惡性成分，且每種成分至少占30%的惡性腫瘤[2]。

1.2.2 治療方法 早期患者行根治性手術(shù)，術(shù)后行輔助治療。晚期患者因出現(xiàn)梗阻、穿孔、出血等并發(fā)癥而行減輕癥狀手術(shù)。如初發(fā)時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行姑息治療。

1.2.3 隨訪 電話或門診隨訪。隨訪截止日期為2021年6月31日。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 通過SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計算總體生存率；采用Log-rank檢驗、多因素Cox回歸模型實(shí)現(xiàn)預(yù)后影響因素分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 本研究的47例患者最常見的癥狀為上腹痛，3例患者無任何癥狀。腫瘤的體積0.5～840 cm3，平均體積45 cm3。其中≥45 cm311例，＜45 cm336例。

2.2 臨床診治情況 47例患者均行術(shù)前內(nèi)鏡檢查，其中僅3例經(jīng)胃鏡病理活檢診斷為gMANEC，其余44例均誤診。47例患者中根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療29例；根治性手術(shù)+無術(shù)后輔助化療13例，包括1例ESD；姑息性切除術(shù)2例，均未行術(shù)后姑息化療；晚期未手術(shù)3例，行姑息化療。2.3 隨訪結(jié)果 47例患者均獲得隨訪。截至隨訪結(jié)束，47例患者中19例存活，中位生存時間為27個月。中位隨訪時間為21個月。1年生存率72.3%、3年生存率為47.8%、5年生存率46.1%。47例患者的總生存曲線見圖1。

圖1 47例患者的總生存曲線

2.4 預(yù)后影響因素

2.4.1 影響患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果 gMANEC的預(yù)后與年齡、性別、T分期是否受累無關(guān)（P＞0.05），而腫瘤體積、TNM分期、N分期、M分期、是否行R0切除術(shù)、術(shù)前外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值、腺癌成分的分化程度為影響gMANEC患者預(yù)后的危險因素（P＜0.05）。見表1。

表1 47例胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床基本特征與預(yù)后的關(guān)系

2.4.2 影響患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果 將單因素分析結(jié)果P＜0.05的變量納入多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示腫瘤體積、M分期、術(shù)前外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值、腺癌成分的分化程度是影響gMANEC患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 47例胃MANEC患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多見于消化系統(tǒng)和肺部。截至2016年，在英國整個國家只有35例gMANEC報道[4]。目前還沒有針對gMANEC患者的治療指南，其發(fā)病率、臨床特征、發(fā)病機(jī)制、分期、預(yù)后因素尚不明確。gMANEC易發(fā)生在賁門部[5]。有些患者無癥狀，在常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)。gMANEC很少有類癌綜合征表現(xiàn)，以無功能型相對多見[6]。本研究47例患者中無1例有類癌綜合征表現(xiàn)，最常見為上腹痛，其次為腹脹、吞咽困難，與既往文獻(xiàn)報道吻合[7]。相關(guān)研究結(jié)果顯示，低外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值患者抗PD-1治療有效率優(yōu)于高外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值患者[8]。本研究有1例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值為98，接受Keytruda免疫治療后病情未進(jìn)展，PFS時間5個月。

2017年第1版NCCN神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤指南建議對可切除的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括NEC和MANEC），建議手術(shù)+化療±放療。gMANEC術(shù)后輔助化療無標(biāo)準(zhǔn)方案[9]。國外有文獻(xiàn)報道對于術(shù)后分期II期的gMANEC的術(shù)后輔助化療方案推薦依托泊苷+FOLFOX方案6個周期，切端陰性者不行放療。對于術(shù)后III期的患者推薦行同步放化療[10]。本研究術(shù)后輔助化療方案不統(tǒng)一，僅有兩例患者術(shù)后行EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）輔助化療，1例IB期，1例IIIB期，均未復(fù)發(fā)，無疾病生存期分別為38個月和45個月。NCCN指南推薦對于所有局部晚期或轉(zhuǎn)移的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一線推薦EP方案進(jìn)行化療。本研究有2例晚期患者行EP方案化療，均獲得部分緩解（PR），證實(shí)EP方案對gMANEC患者有效。

既往研究通過二代基因測序發(fā)現(xiàn)在gMANEC患者中，MET基因突變率高[11]。有學(xué)者對14例胃MANEC患者進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)胃MANEC的c-MET表達(dá)陽性率達(dá)78.6%[12]。腫瘤免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為目前腫瘤治療的熱點(diǎn)[13]。在多個實(shí)體瘤中，免疫治療取得一定療效，特別是在PD-L1陽性或MSI-H/dMMR的人群中[14]。來自日本的一項研究檢測了PD-L1在胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞膜上的表達(dá)，其中G3組PD-L1陽性率明顯高于G1、G2組[15]。本研究有1例患者術(shù)后復(fù)發(fā)，行PD-L1檢測20%+，接受PD-1抑制劑Keytruda免疫治療，PFS時間5個月。在接下來的工作中將開展gMANEC患者的PD-L1檢測及觀察免疫治療的療效。有學(xué)者對89例胃腸胰MANEC進(jìn)行MSI/dMMR檢測，發(fā)現(xiàn)12.4%出現(xiàn)MSI-H[16]。本研究中，47例gMANEC患者未行MSI/dMMR檢測，在接下來的工作中，將開展gMANEC患者的MSI/dMMR檢測，發(fā)現(xiàn)免疫治療的優(yōu)勢人群。靶向阻斷CD73可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療活性[17]。有學(xué)者檢測了CD73在胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞膜上表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)27.2%的患者有CD73表達(dá)，其中MANEC組的CD73陽性率為75%[15]。CD73高表達(dá)的患者總生存期更低，腫瘤組織中CD73陽性的患者TNM分期更晚[18]。

MANEC的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是腺癌細(xì)胞分化而來，MANEC的生物學(xué)行為及預(yù)后取決于腺癌部分的分化程度[19]。本研究中所有的神經(jīng)內(nèi)分泌成分均為G3，預(yù)后分析中按患者腺癌部分的分化程度分為高/中分化組和低分化組，結(jié)果觀察到腺癌部分低分化組的預(yù)后明顯差于高/中分化組，為預(yù)后的獨(dú)立危險因素。相關(guān)研究指出，采用AJCC第7版胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期系統(tǒng)進(jìn)行TNM分期，TNM分期與預(yù)后無關(guān)[12]。曹龍龍等[20]的研究中采用AJCC胃癌第8版分期，結(jié)果顯示腫瘤TNM分期為影響患者總生存的獨(dú)立預(yù)后因素。未來需要探索更優(yōu)的分期方法，或者可結(jié)合其他指標(biāo)，如腫瘤體積、外周血血小板與淋巴細(xì)胞比值、腫瘤分化程度等建立預(yù)后分析模型，以更好地區(qū)分出不同預(yù)后的人群，指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，胃MANEC患者應(yīng)早期診斷、早期治療。治療上應(yīng)以根治性手術(shù)治療為主，化療方案不統(tǒng)一。研究胃MANEC的蛋白質(zhì)組和基因組結(jié)構(gòu)，采用多學(xué)科、多模式的方法將改善這些罕見和低估的腫瘤的臨床策略。