范曉圓 胡萍萍 史池紅 徐月梅 許豐

[摘要] 目的 評(píng)估益生菌治療腸易激綜合征（IBS）的臨床療效和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMBASE、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得益生菌治療IBS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)間為2008年1月至2019年12月，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 益生菌組較對(duì)照組在總體療效、改善腹痛腹部不適方面有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。單一益生菌不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組，復(fù)合益生菌與對(duì)照組無(wú)明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 益生菌能夠有效治療IBS患者，改善患者腹痛、腹部不適癥狀，復(fù)合益生菌較單一益生菌不良反應(yīng)更少。

[關(guān)鍵詞] 益生菌;腸易激綜合征;Meta分析;隨機(jī)對(duì)照研究

[中圖分類(lèi)號(hào)] R574.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）28-0040-06

Meta-analysis of the clinical efficacy of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome

FAN Xiaoyuan? ?HU Pingping? ?SHI Chihong? ?XU Yuemei? ?XU Feng

Department of Gastroenterology， the Affiliated People's Hospital of Ningbo University， Ningbo? ?315040， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome （IBS）. Methods We searched PubMed， Cochrane Library， Web of science， EMBASE， Articles， China HowNet and other databases，and obtained randomized controlled trials of probiotics in the treatment of IBS.The search time was from January 2008 to December 2019.The documents that met the inclusion criteria were screened out， and the RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. Results Compared with the control group，the probiotic group had obvious advantages in overall curative effect and improvement of abdominal pain and abdominal discomfort， and the difference was statistically significant（P<0.05）.The adverse reactions of single probiotics were significantly higher than those of the control group， and there was no significant difference between the compound probiotics group and the control group （P>0.05）. Conclusion Probiotics can effectively treat patients with IBS and improve the symptoms of abdominal pain and abdominal discomfort.Compound probiotics have fewer adverse reactions than single probiotics.

[Key words] Probiotics; Irritable bowel syndrome; Meta-banalysis; Randomized controlled study

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）是一種常見(jiàn)的功能性腸道疾病，主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛或腹部不適及排便習(xí)慣改變，不伴有腸道結(jié)構(gòu)異常。研究顯示IBS的全球患病率在11.2%左右[1]，會(huì)降低患者的工作效率、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。IBS的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能涉及腸道動(dòng)力異常、腸道免疫異常激活、腸道感染、腸道炎癥、腦-腸軸功能異常及腸道微生物群失調(diào)等[2-3]。臨床分型中，IBS可分為便秘型、腹瀉型、不確定型、混合型。診斷IBS的基礎(chǔ)是排除其他嚴(yán)重的胃腸道疾病和滿(mǎn)足羅馬標(biāo)準(zhǔn)，2006年提出的羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[4]應(yīng)用最為廣泛。迄今沒(méi)有一種單一藥物能完全有效治療IBS，目前臨床治療仍以對(duì)癥治療緩解癥狀為主，其中益生菌對(duì)IBS的療效頗具爭(zhēng)議。國(guó)外有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[5-8]發(fā)現(xiàn)益生菌在緩解IBS癥狀和腹痛方面優(yōu)于安慰劑，也有研究[9-11]發(fā)現(xiàn)益生菌與安慰劑在緩解IBS患者癥狀方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在益生菌種類(lèi)、劑量及有效性、安全性方面沒(méi)有統(tǒng)一定論?；诖耍狙芯坎捎肕eta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外近期高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：2008年1月后發(fā)表的所有益生菌治療IBS療效的隨機(jī)對(duì)照研究，限中英文文獻(xiàn);②研究對(duì)象：符合羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)的IBS患者，年齡≥18歲;③干預(yù)措施：試驗(yàn)組服用益生菌治療，對(duì)照組服用安慰劑治療;④結(jié)局指標(biāo)：總體療效、腹痛腹部不適評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)研究、非隨機(jī)對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道、綜述、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Web of science、EMBASE、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中英文語(yǔ)言公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為2008年1月至2019年12月，英文檢索詞：irritable bowel syndrome、IBS、probiotics、randomized control trial、Rome criteria Ⅲ。中文檢索詞：腸易激綜合征、益生菌、隨機(jī)對(duì)照研究、羅馬標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

由2位作者嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。使用Cochrane網(wǎng)關(guān)于隨機(jī)對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量。評(píng)估指標(biāo)包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)軟件采用RevMan 5.3軟件，用I2指數(shù)反映異質(zhì)性的嚴(yán)重程度，若I2<50%，則統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。若I2≥50%，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)比值比（Risk ratio，RR）以及95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standard mean difference，SMD）以及95%CI進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

經(jīng)計(jì)算機(jī)初篩共檢索文獻(xiàn)1056篇，通過(guò)閱讀題目和摘要1015篇文獻(xiàn)被排除，17篇文獻(xiàn)在閱讀全文后被排除，剩余24篇[5-28]文獻(xiàn)最終納入研究，均為英文文獻(xiàn)，總病例3278例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的24篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見(jiàn)封三圖5。納入文獻(xiàn)中4篇[5，11，15，26]文獻(xiàn)未提及隨機(jī)方法，5篇[5，15，18，23，26]文獻(xiàn)未提及分配隱藏方法，2篇[19，23]文獻(xiàn)存在病例失聯(lián)。其他方面的偏倚都是低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總體療效? 24篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總體療效，異質(zhì)性分析顯示I2=72%，P<0.00001，存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明益生菌較對(duì)照組總體療效明顯[RR=1.53，95%CI（1.30，1.79），P<0.00001]。見(jiàn)圖2。亞組分析顯示，單一益生菌與復(fù)合益生菌總體療效評(píng)價(jià)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.3.2 腹痛、腹部不適評(píng)分? 10篇[6，14，16-18，20-22，24-25]文獻(xiàn)均報(bào)道了腹痛、腹部不適評(píng)分，結(jié)果異質(zhì)性分析顯示I2=53%，P=0.02，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明益生菌較對(duì)照組更能改善腹痛、腹部不適[SMD=-0.30， 95%CI（-0.45，-0.14），P=0.0002]。見(jiàn)圖3。亞組分析顯示，單一益生菌與復(fù)合益生菌均能顯著改善患者腹痛、腹部不適，兩者效果無(wú)明顯差異（P=0.59）。

2.3.3 生活質(zhì)量評(píng)分? 7篇[9，16-18，20，26，28]文獻(xiàn)報(bào)道了生活質(zhì)量評(píng)分，結(jié)果異質(zhì)性分析顯示I2=0%，P=0.71，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明益生菌組較對(duì)照組生活質(zhì)量評(píng)分更高[SMD=0.16，95%CI（0.04，0.27），P=0.009]。亞組分析顯示，單一益生菌組、復(fù)合益生菌組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)較對(duì)照組均無(wú)顯著性改善（P<0.05）。見(jiàn)圖4。亞組分析受限于樣本量，因而與匯總后分析結(jié)果相悖。

2.3.4 不良反應(yīng)? 20篇[5-10，12，14-22，24-26，28]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，8篇[6-8，10，12，15，19，21]文章報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)，12篇[5，14，16-18，20，22，24-26，28]文獻(xiàn)有數(shù)據(jù)報(bào)道，沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，異質(zhì)性分析顯示，I2=0%，P=0.51，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明益生菌組不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組[RR=1.30，95%CI（1.05，1.61），P=0.01]。見(jiàn)圖5。亞組分析顯示，單一益生菌不良反應(yīng)明顯高于對(duì)照組[RR=1.53，95%CI（1.19，1.97），P=0.0009]。復(fù)合益生菌與對(duì)照組無(wú)明顯差異[RR=0.90，95%CI（0.60，1.34），P=0.61]。見(jiàn)封三圖5。復(fù)合益生菌對(duì)比單一益生菌，不良反應(yīng)率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），復(fù)合益生菌不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)明顯差異。

3 討論

當(dāng)前IBS的治療主要以改善患者癥狀為主要目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)飲食中的可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖和多元醇的減少可明顯改善IBS癥狀[3，29]。但是既往的藥物和飲食治療都無(wú)法完全消除癥狀，因此，急需可以改善患者癥狀和生活質(zhì)量的替代方法[30]。益生菌制劑通過(guò)抑制病原菌的過(guò)度生長(zhǎng)、改善腸屏障功能和受體相互作用、改善腸黏膜炎癥反應(yīng)和腸道通透性、恢復(fù)腸道正常微生態(tài)成為防治IBS的一種新策略[3]。

本研究分析顯示，無(wú)論是單一益生菌還是復(fù)合益生菌均能有效治療IBS患者，總體療效顯著，均能顯著改善患者腹痛、腹部不適癥狀，兩者效果無(wú)明顯差異。匯總分析后益生菌能改善患者生活質(zhì)量評(píng)分，然而亞組分析未顯示益生菌在改善生活質(zhì)量評(píng)分上的作用，有待大樣本研究。而復(fù)合益生菌不良反應(yīng)率更低，與安慰劑對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），安全性良好。

本研究發(fā)現(xiàn)與最近的一些薈萃分析一致。Ford等[31]分析1946—2013年間發(fā)表的53項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，結(jié)論認(rèn)為益生菌對(duì)IBS有良好的療效，并強(qiáng)調(diào)使用多菌株益生菌時(shí)效果更明顯。Didari等[32]薈萃分析了2007—2013年發(fā)表的15項(xiàng)研究，益生菌總體上比安慰劑更有益于降低疼痛和癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分?；谶@些研究，2017年韓國(guó)的一份臨床實(shí)踐指南[33]中，對(duì)益生菌治療IBS做出了Ⅱ級(jí)推薦。

但Ford等[34]最近的另一篇薈萃分析評(píng)估了腸易激綜合征中益生菌、益生元和抗生素的作用，結(jié)論是益生菌的特定組合或特殊種類(lèi)和菌株才能改善IBS癥狀和腹痛，其他大部分益生菌效果仍不明確。益生菌種類(lèi)繁多，各個(gè)研究中使用的益生菌補(bǔ)充劑的類(lèi)型各不相同，形式、數(shù)量、組合各異，不同個(gè)體胃腸道微生物群不盡相同，納入IBS患者亞型各異，這些都造成了研究結(jié)果的異質(zhì)性。鑒于此，國(guó)外一些指南、共識(shí)[3，35]認(rèn)為益生菌治療IBS的效果還有待進(jìn)一步研究確定。然而，越來(lái)越多的最新研究[1，31]顯示，總體趨勢(shì)是復(fù)合益生菌更有可能改善IBS癥狀，獲得更多的推薦。

本研究的局限性：①部分研究未描述具體的隨機(jī)方法，不排除存在選擇性偏倚;②本研究選擇文獻(xiàn)的語(yǔ)種限定為中、英文，而最終納入的均為國(guó)外文獻(xiàn)，缺乏國(guó)內(nèi)高質(zhì)量研究，同時(shí)無(wú)法獲取未發(fā)表文獻(xiàn)及正處于研究中的結(jié)果，可能引起語(yǔ)種偏倚和發(fā)表偏倚;③各個(gè)研究使用的益生菌菌株、用藥劑量、時(shí)間等干預(yù)措施存在差異，成為結(jié)果異質(zhì)性的主要來(lái)源，影響結(jié)果可靠性，存在實(shí)施偏倚的可能性;④部分研究樣本量偏小，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，益生菌能夠有效治療IBS患者，改善患者癥狀，復(fù)合益生菌較單一益生菌不良反應(yīng)更少。本研究存在一定局限性，期待更多大型、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，統(tǒng)一干預(yù)措施以明確治療IBS的有效菌株及其使用方法。

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（收稿日期：2020-12-07）