席文華，劉文勛，，?？巳?，葉青山

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004； 2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，銀川 750002)

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，其形態(tài)和功能完整是保證神經(jīng)元正常生理活動的重要條件，當神經(jīng)元損傷或死亡時，其調(diào)節(jié)、支配的器官和軀體會出現(xiàn)相應(yīng)功能障礙，繼而引發(fā)各類疾病。神經(jīng)元損傷給患者家庭和社會均造成沉重經(jīng)濟負擔(dān)，因此神經(jīng)元保護具有重要的臨床及現(xiàn)實意義。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元損傷后，機體可通過某些途徑激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞內(nèi)的效應(yīng)蛋白并產(chǎn)生多種物質(zhì)(細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子等)，這些物質(zhì)可刺激未受損神經(jīng)元細胞出芽或形成新的突觸聯(lián)系[1]，從而修復(fù)神經(jīng)功能。多效生長因子(pleiotrophin，PTN)是一種重要的促神經(jīng)功能修復(fù)細胞因子，作為一種小分子陽離子蛋白，PTN具有很強的促有絲分裂和血管生成活性，且與一系列重要的生物學(xué)事件有關(guān)，包括神經(jīng)再生、骨發(fā)育、炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移以及組織修復(fù)等[2]。因此，明確神經(jīng)元修復(fù)過程中PTN相關(guān)作用機制，可以為腦損傷后功能恢復(fù)提供理論依據(jù)，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供科學(xué)指導(dǎo)?，F(xiàn)就PTN介導(dǎo)神經(jīng)元修復(fù)作用的研究進展予以綜述。

1 PTN概述

PTN是一種強大的促有絲分裂因子，也稱為肝素結(jié)合生長相關(guān)分子，最初是由Rauvala[3]利用肝素凝膠從圍生期大鼠腦中分離出來。PTN基因位于7q33～7q34，長度約為100 kb，包含5個翻譯的外顯子和1個不翻譯的外顯子，PTN基因編碼168個氨基酸，其中前32個氨基酸均是與分泌有關(guān)的信號識別序列[4]。PTN主要表達于胚胎以及出生后早期的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在子宮、睪丸中也有少量表達[5]。PTN分子結(jié)構(gòu)的核心區(qū)有兩個β折疊結(jié)構(gòu)域，這兩個β折疊結(jié)構(gòu)域之間由一個可變的結(jié)構(gòu)區(qū)相連，而每個β折疊結(jié)構(gòu)域均由3個反向平行的β片層組成，PTN分子位于核心區(qū)兩側(cè)的N端和C端均含有豐富、成簇的賴氨酸并呈袖口樣[6]。PTN分子對下丘腦神經(jīng)元的作用由β折疊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)，但單個β折疊片段與受體結(jié)合的能力較弱，不能產(chǎn)生顯著的神經(jīng)生長生物學(xué)效應(yīng)，必須兩個β折疊片段共同作用才能發(fā)揮效應(yīng)[7]。因此，PTN可通過調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移和內(nèi)皮細胞的血管生成等，促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[6]。

作為一種肝素結(jié)合的可溶性蛋白，PTN主要存在于發(fā)育的大腦中[3]，其與中期因子組成了肝素結(jié)合細胞因子家族，中期因子/PTN家族在神經(jīng)發(fā)育、血管生成和組織再生中起重要作用[8]。目前關(guān)于中期因子/PTN的研究較多，但關(guān)于PTN在神經(jīng)元修復(fù)中的作用研究較少，而神經(jīng)元修復(fù)對保證正常神經(jīng)功能至關(guān)重要。神經(jīng)元由胞體、軸突和樹突組成，通常情況下胞體的損傷是不可逆的，而軸突和樹突的損傷可以修復(fù)。Paveliev等[2]研究表明，PTN可促進軸突和樹突的生長。此外，當神經(jīng)元細胞缺血損傷后，其自身的PTN表達減少，而周圍的血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和星狀細胞被激活，導(dǎo)致PTN表達水平升高，從而促進神經(jīng)元細胞的損傷后修復(fù)；當損傷后神經(jīng)元細胞不能恢復(fù)正常功能、不能正常表達PTN時，該神經(jīng)元細胞將發(fā)生變性、死亡[9]。因此，PTN的修復(fù)作用對神經(jīng)元變性疾病至關(guān)重要。

2 PTN在神經(jīng)元修復(fù)中的作用

2.1PTN對海馬神經(jīng)元的保護作用 海馬是參與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū)，也是介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)的主要腦區(qū)[10]。長期慢性應(yīng)激可誘發(fā)海馬神經(jīng)元受損，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[11]。PTN是一種分泌型生長因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)調(diào)節(jié)肽發(fā)揮作用[4]。其與神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)功能紊亂以及學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。既往研究表明，PTN參與調(diào)節(jié)體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)元樹突和突觸的發(fā)生[12]。Tanga等[13]利用小干擾RNA沉默PTN在原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元中的表達發(fā)現(xiàn)，PTN缺失可影響蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。此外，無論是在體內(nèi)還是在體外，PTN缺失導(dǎo)致的胱天蛋白酶6過表達引起的神經(jīng)元損害均可通過同時誘導(dǎo)雌激素受體1和MGST3等神經(jīng)保護基因的表達而部分代償[14]。胱天蛋白酶6具有抑制突觸連接的作用，其在軸突變性中表達水平升高，因此胱天蛋白酶6可能介導(dǎo)了海馬PTN缺失導(dǎo)致的神經(jīng)元退化和記憶障礙[15]；而MGST3則與海馬的大小有關(guān)[14]。雌激素受體1在嚙齒動物海馬部分區(qū)域神經(jīng)元中的表達水平顯著升高，且與神經(jīng)元的存活、可塑性以及發(fā)育有關(guān)[16]。以上研究均表明，PTN在海馬神經(jīng)元保護中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

2.2PTN對多巴胺能神經(jīng)元變性的保護作用 帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平逐漸降低；帕金森病主要影響運動功能，可導(dǎo)致運動遲緩、震顫、僵直和姿勢失衡，這些癥狀在大量多巴胺能神經(jīng)元死亡后出現(xiàn)[17]。神經(jīng)營養(yǎng)因子基因治療為帕金森病患者提供了更多選擇，因為PTN可通過提高產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的存活率減緩疾病的進展，同時還可通過升高紋狀體內(nèi)的多巴胺水平緩解運動癥狀[18-19]。

PTN參與黑質(zhì)紋狀體多巴胺系統(tǒng)的發(fā)育，無論在體外或體內(nèi)其對中腦多巴胺能神經(jīng)元均具有神經(jīng)保護作用，可促進多巴胺能神經(jīng)元的存活和分化[20]。既往研究表明，在6-羥多巴胺誘導(dǎo)變性的多巴胺能神經(jīng)元中，PTN過表達不僅可保護黑質(zhì)神經(jīng)元，還可恢復(fù)其功能[21]。此外，動物實驗也證明，PTN過表達對帕金森病模型小鼠具有神經(jīng)保護作用[22]。但PTN保護多巴胺能神經(jīng)元的具體機制目前尚不明確，未來還需進一步研究探索。

2.3PTN對苯丙胺神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護作用 苯丙胺是一種中樞興奮藥，也是一種抗抑郁癥藥，具有較高的成癮性，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴重的神經(jīng)毒性效應(yīng)[23]；此外，苯丙胺還是多巴胺轉(zhuǎn)運體的底物，其可通過對該轉(zhuǎn)運體的作用提高大腦神經(jīng)突觸間的多巴胺水平[24]。既往研究表明，與野生型小鼠相比，PTN基因缺失小鼠的苯丙胺誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷更嚴重[25]，表明PTN對多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用；Bertram等[26]的觀點與此一致，他們認為PTN可促進體外培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元存活及可介導(dǎo)環(huán)腺苷酸對多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)作用[26]?；赑TN對多巴胺能神經(jīng)元的保護作用，推測PTN對苯丙胺藥物成癮的神經(jīng)毒性也可能具有保護作用。Gramage等[27]研究表明，PTN對苯丙胺神經(jīng)毒性有潛在神經(jīng)保護作用，且其保護作用由胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號通路介導(dǎo)。苯丙胺的濫用給人類健康及社會均造成沉重負擔(dān)，而PTN有可能作為新的治療靶點，以保護苯丙胺對神經(jīng)元的損傷。

2.4周細胞源性PTN對神經(jīng)的保護作用 周細胞分布于體內(nèi)多種微血管系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞與基膜之間，其不僅是微血管的構(gòu)成成分，還在微血管的發(fā)生、發(fā)展、成熟以及再塑形過程中起重要作用[28]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，周細胞位于形成血腦屏障的腦毛細血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間，周細胞在腦毛細血管水平的神經(jīng)血管單位內(nèi)的信號傳遞中起關(guān)鍵作用，并調(diào)節(jié)多種神經(jīng)血管功能，在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均可發(fā)現(xiàn)周細胞丟失[29]。

Kisler等[30]利用白喉毒素去除小鼠腦毛細血管中的周細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)急性血腦屏障破壞、血流量嚴重喪失以及快速的神經(jīng)元死亡。PTN是一種軸突生長促進蛋白，可以保護小鼠皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元免受神經(jīng)元生長介質(zhì)消失后所致的細胞死亡、糖氧剝奪以及谷氨酸毒性誘導(dǎo)的細胞死亡；與其他分泌PTN的細胞相比，周細胞中的PTN表達更豐富，去除周細胞則可導(dǎo)致PTN水平顯著降低，同時皮質(zhì)和海馬中的神經(jīng)元減少20%～25%，原因可能為周細胞的快速丟失導(dǎo)致PTN的神經(jīng)營養(yǎng)支持作用減弱甚至消失；雙重?zé)晒庠浑s交實驗證實，腦周細胞PTN信使RNA高表達；免疫印跡實驗顯示，腦周細胞中的PTN蛋白水平顯著升高，去除周細胞則導(dǎo)致周細胞來源的PTN丟失65%，同時腦毛細血管PTN蛋白丟失>60%；此外，與生理性腦脊液PTN相比，周細胞源性PTN的神經(jīng)元保護作用更顯著[31]。通常情況下，PTN可與多種受體結(jié)合，并通過不同的信號通路介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞的分化、軸突生長、突觸可塑性及血管生成等。神經(jīng)元損傷后，PTN在星形膠質(zhì)細胞中合成并分泌至細胞外基質(zhì)中，然后與神經(jīng)細胞表面的多配體蛋白聚糖3(syndecan 3，SDC3)結(jié)合，介導(dǎo)神經(jīng)突觸生長和神經(jīng)保護作用[32]。而周細胞源性的PTN是否通過此機制發(fā)揮神經(jīng)元保護作用目前尚不清楚。此外，連續(xù)腦室內(nèi)注射重組PTN可恢復(fù)周細胞去除小鼠的PTN丟失，阻止神經(jīng)元死亡和行為缺陷[31]。以上研究表明，周細胞源性PTN對神經(jīng)元具有保護作用，為PTN在分子水平上介導(dǎo)神經(jīng)元保護提供了新思路。

2.5PTN依賴途徑的促神經(jīng)元軸突生長作用 有研究對原代培養(yǎng)小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元行糖氧剝奪處理，于糖氧剝奪復(fù)氧后再用可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽(cocaine- and amphetamine-regulated transcript，CART)處理則可抑制培養(yǎng)小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，促進軸突生長[33]。CART是一種分泌型神經(jīng)肽，參與攝食、能量代謝、藥物成癮及戒斷、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)營養(yǎng)等重要的生理功能[34-35]。在動物腦缺血再灌注或神經(jīng)元糖氧剝奪中，CRAT均以胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化的方式發(fā)揮神經(jīng)保護作用[36]。CART對糖氧剝奪損傷神經(jīng)元的修復(fù)作用依賴于PTN，并通過蛋白激酶A/胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑實現(xiàn)；轉(zhuǎn)染PTN小干擾RNA可抑制PTN蛋白表達，且無論有無CART，轉(zhuǎn)染PTN小干擾RNA的神經(jīng)元均會出現(xiàn)軸突數(shù)量減少[37]，表明PTN對軸突生長非常重要，敲除PTN可直接影響軸突的發(fā)育。因此，CART可能通過PTN依賴的途徑促進軸突生長，從而修復(fù)糖氧剝奪后的神經(jīng)元損傷。軸突的生長對于腦卒中導(dǎo)致的損傷神經(jīng)元的恢復(fù)至關(guān)重要[38]。在腦卒中的病理生理過程中，受損的神經(jīng)元細胞在形態(tài)學(xué)上發(fā)生了一系列改變(主要包括胞體腫脹、胞核偏向一側(cè)、尼氏體分散、損傷遠端的軸突)，從而導(dǎo)致軸突數(shù)量減少、形態(tài)縮小以及微絲微管縮短[39]。因此，恢復(fù)腦卒中后的軸突生長顯得尤為重要。此外，小干擾RNA介導(dǎo)的PTN基因敲除可完全抑制CART刺激的生長相關(guān)蛋白-43(growth associated protein-43，GAP-43)的表達增加[40]，表明CART可通過上調(diào)GAP-43的表達修復(fù)受損的皮質(zhì)神經(jīng)元，因此GAP-43可以促進軸突的生長。以上研究表明，促進神經(jīng)元軸突和樹突的恢復(fù)對腦卒中及其他神經(jīng)退行性疾病至關(guān)重要。因此，未來深入研究PTN和CART，可能為腦卒中及其他神經(jīng)退行性疾病的治療提供新靶點。

2.6PTN對新生神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用 在哺乳動物大腦發(fā)育過程中，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞均是由神經(jīng)干細胞產(chǎn)生，出生后，多數(shù)區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生會逐漸停止，只有側(cè)腦室下區(qū)和海馬顆粒下區(qū)仍持續(xù)產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，這是大腦動態(tài)平衡所必需。作為一種分泌型神經(jīng)營養(yǎng)因子，PTN高表達于發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在側(cè)腦室下區(qū)和海馬顆粒下區(qū)的神經(jīng)干細胞群體中高度富集[41]。Tang等[42]發(fā)現(xiàn)，在側(cè)腦室下區(qū)和海馬顆粒下區(qū)，神經(jīng)干細胞持續(xù)向新生神經(jīng)元供應(yīng)PTN，而敲除PTN基因后，成年海馬區(qū)新生神經(jīng)元樹突發(fā)育和樹突形成均出現(xiàn)缺陷。由此可見，神經(jīng)干細胞來源的PTN是海馬神經(jīng)元樹突發(fā)育所必需。

同時，PTN還是一種神經(jīng)發(fā)育調(diào)節(jié)生長因子，在腦發(fā)育中發(fā)揮不同作用，包括細胞增殖、神經(jīng)元遷移和軸突生長[4]。已有研究表明，成年海馬神經(jīng)干細胞通過分泌PTN激活成年海馬新生神經(jīng)元的間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)-Akt信號通路，從而調(diào)節(jié)新生神經(jīng)元的發(fā)育，且隨著年齡的增長，海馬組織中PTN的表達和PTN介導(dǎo)的ALK-Akt信號活性均降低，而補充PTN或激活A(yù)kt信號通路則可恢復(fù)年齡誘導(dǎo)的新生海馬神經(jīng)元發(fā)育缺陷[42]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PTN缺乏可損害成年海馬新生顆粒細胞的成熟和整合[41]，進一步證明了PTN在神經(jīng)元發(fā)育中起重要作用。綜上可知，PTN在成年海馬區(qū)新生神經(jīng)元發(fā)育中起重要作用，同時還可促進樹突生長，這為其在神經(jīng)元病變中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

3 PTN介導(dǎo)的神經(jīng)元修復(fù)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

PTN是一種可溶性、分泌性神經(jīng)營養(yǎng)因子，需要與不同的受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用，即可溶形式的PTN不能發(fā)揮其促進神經(jīng)元軸突生長和神經(jīng)元保護的功能。此外，PTN在成人體內(nèi)表達較少，但在許多損傷或創(chuàng)傷后的再生組織中均有表達[43]。PTN的不同功能由細胞膜上的受體和PTN介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號通路決定(圖1)[4]。

3.1PTN-SDC3信號通路 SDC3是PTN的細胞表面受體，可以介導(dǎo)PTN促進軸突生長的作用[44]，且主要通過SDC3的硫酸乙酰肝素側(cè)鏈發(fā)揮作用[45]。在發(fā)育中，SDC3作為PTN的受體或與其他分子共同構(gòu)成受體，參與介導(dǎo)PTN在中樞神經(jīng)元中的促軸突生長和軸突導(dǎo)向作用[46]。PTN-SDC3通路可能通過激活c-Src-Cortactin-tubulin途徑發(fā)揮調(diào)節(jié)軸突生長的作用(圖2)[44]。表明PTN-SDC3信號通路在神經(jīng)元軸突生長過程中發(fā)揮重要作用，這為治療神經(jīng)元損傷相關(guān)疾病提供了新思路。

PTN：多效生長因子；RPTPζ：受體蛋白酪氨酸磷酸酶ζ；ALK：間變性淋巴瘤激酶；Neuroglycan-C：神經(jīng)多糖-C；LRP：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白；Integrin：整合素；N-syndecan/syndecan 3：多配體蛋白聚糖3；ERK：胞外信號調(diào)節(jié)激酶；Akt：蛋白激酶B；STAT5：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5；PI3K：磷脂酰肌醇-3-激酶；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；MEKK：促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶；JNK：c-Jun氨基端激酶；Src：肉瘤基因；Rho：Ras同源物；PKCα：蛋白激酶Cα；Rac1：Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1

PTN：多效生長因子；SDC3/Syndecan 3:多配體蛋白聚糖3;HB-GAM:肝素結(jié)合生長相關(guān)分子；c-Src:非受體酪氨酸激酶；Cortactin:皮質(zhì)肌動蛋白結(jié)合蛋白；Tubulin:微管蛋白；Neurite Outgrowth:軸突生長

3.2PTN-受體蛋白酪氨酸磷酸酶ζ(receptor protein tyrosine phosphatase ζ，RPTPζ)信號通路 作為PTN的主要受體，RPTPζ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以硫酸軟骨素蛋白多糖的形式存在，在控制軸突生長和神經(jīng)元遷移方面具有重要作用[12]。Mencio等[47]研究表明，RPTPζ可調(diào)節(jié)小腦發(fā)育過程中浦肯野細胞樹突的形態(tài)發(fā)生。此外，PTN和RPTPζ還在人腦白質(zhì)中高表達，PTN-RPTPζ信號通路在發(fā)育中的髓鞘生成以及損傷后的髓鞘再生過程中均可促進少突膠質(zhì)前體細胞分化，其部分機制是通過增強肌動蛋白絲相關(guān)蛋白1相似蛋白2的酪氨酸磷酸化進而激活磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt通路實現(xiàn)[13]。RPTPζ與PTN的相互作用導(dǎo)致RPTPζ固有的酪氨酸磷酸酶失活，并通過改變RPTPζ構(gòu)象，使底物無法進入其特定結(jié)構(gòu)域的活性位點發(fā)揮作用[48]。此外，PTN-RPTPζ信號通路還表達于海馬神經(jīng)元，參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)[49]。PTN-RPTPζ通路在免疫細胞和炎癥性疾病中表達則提示該通路可能在炎癥中起重要作用[48]。綜上可知，PTN-RPTPζ信號通路通過調(diào)節(jié)軸突和樹突的發(fā)育以及神經(jīng)元的遷移，誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞分化，同時還參與了免疫調(diào)節(jié)。

3.3PTN-ALK信號通路 在某種情況下，PTN也能通過ALK受體發(fā)揮作用。ALK是一種表達于成年哺乳動物海馬的受體酪氨酸激酶，高表達于發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)[4]；且PTN誘導(dǎo)的胚胎神經(jīng)元軸突生長少部分也歸因于ALK和糖原合成酶激酶-3β/β聯(lián)蛋白/GAP-43通路的激活[50]。此外，PTN-ALK信號通路還可介導(dǎo)神經(jīng)元損傷后的修復(fù)。有研究表明，PTN-ALK軸與成年大鼠神經(jīng)元修復(fù)密切相關(guān)[51]。Wang[52]研究發(fā)現(xiàn)，PTN通過ALK信號通路介導(dǎo)運動神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)作用。還有研究表明，PTN通過ALK激活A(yù)kt信號通路，促進新生神經(jīng)元的形態(tài)成熟和突觸整合[42]。以上研究均表明，PTN-ALK信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。此外，ALK還參與基礎(chǔ)海馬前體細胞的增殖，其缺乏可導(dǎo)致小鼠行為測試改變[53]。在PTN-ALK信號通路中，PTN既可直接激活A(yù)LK，也可通過抑制PTPRζ的磷酸酶活性調(diào)節(jié)ALK的磷酸化水平，進而觸發(fā)PTN-ALK信號通路[48]。

3.4其他信號通路 神經(jīng)多糖C是一種腦特異性硫酸軟骨素蛋白多糖，可促進皮質(zhì)神經(jīng)元軸突生長。神經(jīng)多糖C參與發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生和(或)突觸發(fā)生[54]。此外，少突膠質(zhì)細胞前體的突起延長也是由神經(jīng)多糖C介導(dǎo)[55]。Aletsee等[56]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用αvβ3整合素有效抑制劑后，細胞外基質(zhì)中培養(yǎng)的耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的平均軸突長度顯著縮短，表明PTN可通過αvβ3整合素通路影響螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的軸突生長[26]。此外，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1也可與PTN結(jié)合發(fā)揮多種功能，是感覺神經(jīng)元的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子[57]。近年，另一種硫酸乙酰肝素蛋白多糖——磷脂酰肌醇蛋白聚糖2被鑒定為PTN誘導(dǎo)軸突生長的介質(zhì)[58]，但其具體作用機制目前尚不明確。

4 小 結(jié)

作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)肽，PTN作用廣泛。但PTN的不同作用取決于其激活的信號通路。截至目前，參與PTN信號通路的許多分子仍然未知，因此有必要進行更深入的研究(包括蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組學(xué)方法的使用、體內(nèi)和體外的研究)，以闡明PTN所涉及的完整的分子機制、明確PTN在不同疾病中的特異性受體和細胞內(nèi)信號通路，從而為相關(guān)新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。由于PTN在神經(jīng)元修復(fù)和發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，其可能成為神經(jīng)系統(tǒng)性疾病治療的靶點。未來，在神經(jīng)元修復(fù)的不同階段調(diào)控PTN的表達，或許可達到治療目的，并為臨床治療神經(jīng)系統(tǒng)難治性疾病提供理論依據(jù)。