李樹明，郭韌，陳平，杜偉帥，閆明哲，程五中

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 a.疼痛科,b.推拿科，北京 100010)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是老年人最常見的一種退行性疾病，以關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)強直和功能障礙為特征，是影響老年人生活質(zhì)量的主要疾病之一。有研究表明，KOA在65歲以上人群中的發(fā)病率超過60%，而在75歲以上人群中甚至高達85%[1]。另一項流行病學(xué)研究表明，我國有8.1%的中老年人患有癥狀性KOA，且發(fā)病率隨年齡增長而升高[2]。隨著我國人口老齡化的加劇，KOA的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，但在其防治方面目前尚無針對性特效藥物或方法，KOA治療的主要目標(biāo)為疼痛緩解和功能改善[3-4]。

非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是目前臨床治療KOA的一線用藥，但口服NSAID存在不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、腎功能損害[5]。因此，2019年國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會指南[6]只推薦局部NSAID用于KOA患者的治療。在我國，針刀與推拿手法廣泛應(yīng)用于KOA的治療，并被多項中醫(yī)藥臨床指南及中醫(yī)專家共識推薦[7-8]。針刀是中醫(yī)針灸與現(xiàn)代外科原理相結(jié)合的一種療法，可以解除粘連，減輕局部組織壓力[9-10]。推拿手法可以降低炎癥反應(yīng)，改善膝關(guān)節(jié)周圍組織水腫及關(guān)節(jié)功能[11]。本研究對針刀配合手法與口服NSAID治療KOA進行Meta分析，以期客觀評價兩種療法的臨床療效。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 利用計算機全面細致地檢索The Cochrane Library、The Medline、Embase、維普、中國知網(wǎng)、SinoMed和萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)針刀配合手法與口服NSAID治療KOA的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究，檢索時限均從建庫至2021年5月10日。檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合。中文檢索詞包括針刀、手法、推拿、按摩、非甾體抗炎藥、止痛藥、消炎藥、膝骨關(guān)節(jié)炎、隨機等。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床研究設(shè)計類型：RCT。②受試人群：參照《外科學(xué)》[12]中關(guān)于KOA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入患者不受性別、年齡、病程和疾病嚴重程度的限制。③干預(yù)措施：對照組口服NSAID，如雙氯酚酸鈉、塞來昔布、美洛昔康等；試驗組采用針刀配合手法治療，主要包括對痛點的按揉、對筋絡(luò)的彈撥、對髕骨的推揉、屈膝伸膝等。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究結(jié)果有缺失或不完整，且采取各種辦法嘗試獲取后均無效；②未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；③試驗組同時包含其他治療措施，如針灸、拔罐。

1.3結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)為臨床治愈率(治療后臨床癥狀得到完全緩解或治愈)；②次要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%]、膝關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)(VAS評分用來評價患者的疼痛程度，0分表示完全沒有痛感，10分表示無法忍受的劇烈疼痛)、Lysholm膝關(guān)節(jié)功能評分(從8個不同的角度對膝關(guān)節(jié)進行評分，0～100分，評分越高膝關(guān)節(jié)功能越好)、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)(The Western Ontario and McMaster Universities,WOMAC)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分(WOMAC評分是從膝關(guān)節(jié)疼痛、晨僵及進行日常生活的難度3個方面對膝關(guān)節(jié)的功能進行評價，其中分值越小膝關(guān)節(jié)功能越滿意)評分及不良事件。

1.4文獻篩選與偏倚風(fēng)險評估 由兩位評價員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立地進行文獻篩選。首先對題目及摘要進行初篩，再閱讀全文進行復(fù)篩。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評估手冊5.1.0版中關(guān)于RCT的RoB工具對納入研究方法學(xué)方面的質(zhì)量進行評估。兩名研究人員將其中偏倚評估項目評為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”和“不清楚”，并對所得結(jié)果進行交叉核對。如有分歧則請教專家。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險比(risk ratio，RR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；連續(xù)變量如果度量指標(biāo)單位或工具相同則采用均數(shù)差(mean difference，MD)表示，若不一致則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)表示。納入研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；相反采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。如異質(zhì)性顯著，則通過亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性來源。采用漏斗圖檢測小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索流程及結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得文獻472篇，通過剔重、閱讀文題和摘要排除文獻422篇，閱讀全文后排除文獻38篇。經(jīng)過嚴格的篩選，共納入12項研究[13-24]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 共納入1 446例患者，其中試驗組726例、對照組720例，納入的研究基線均衡性較好，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 納入的12項研究中有7項[13,18-19,21-24]明確了具體的隨機分組方法，其選擇性偏倚評價為低風(fēng)險；1項研究[20]采用門診號或住院號尾號的奇偶數(shù)，故其選擇性偏倚評價為高風(fēng)險；其余文獻均只提及隨機。只有1項研究[24]對分配方案進行了藏匿，采用的方式是密封信封法，全部研究均無關(guān)于盲法的相關(guān)描述。僅1項研究[24]進行了方案注冊，故選擇性報告評價為低風(fēng)險，其余均不清楚。3項研究[21,23-24]有較高水平的課題資金支持，且報告較規(guī)范，其他偏倚評價為低風(fēng)險。偏倚風(fēng)險評估表見表2，偏倚風(fēng)險點狀圖見圖2。

2.4Meta分析

2.4.1臨床治愈率 共有7項研究[13,16,18-22]報告了臨床治愈率，各項研究間存在異質(zhì)性(I2=65%,P=0.009)，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組臨床治愈率高于對照組(RR=2.14，95%CI1.45～3.17，P=0.000 1)。見圖3。

表2 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險點狀圖

圖3 兩組膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床治愈率的Meta分析

2.4.2總有效率 共有9項研究[13-16,18-22]報告了總治愈率，各項研究間無異質(zhì)性(I2=34%,P=0.15)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組總有效率高于對照組(RR=1.20，95%CI1.14～1.26，P<0.000 01)。見圖4。

2.4.3VAS評分 共有5項研究[13,17-18,20,22]報告了VAS評分，各項研究間存在嚴重的異質(zhì)性(I2=94%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法進行異質(zhì)性檢驗，通過逐一去除文獻，發(fā)現(xiàn)結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示VAS評分的結(jié)果較穩(wěn)健。采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組VAS降低程度較對照組更顯著(MD=-1.78，95%CI-2.64～-0.93，P<0.000 1)。見圖5。

2.4.4Lysholm評分 共有3項研究[14,20,23]報告了Lysholm評分，各項研究間存在嚴重的異質(zhì)性(I2=96%,P<0.000 01)，采用敏感性分析法進行異質(zhì)性分析，剔除郝軍等[23]研究后異質(zhì)性下降明顯(I2=27%，P=0.24)，但結(jié)局指標(biāo)未出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象，說明結(jié)局較穩(wěn)健。采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組Lysholm評分升高程度較對照組更顯著(MD=15.41，95%CI9.04～21.78，P<0.000 01)。見圖6。

2.4.5WOMAC評分 共有3項研究[13,16,21]報告了WOMAC評分，各項研究間存在異質(zhì)性(I2=69%,P=0.04)。采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，結(jié)果顯示，試驗組WOMAC評分降低程度較對照組更明顯(MD=-9.46，95%CI-11.82～-7.11，P<0.000 01)。見圖7。

圖4 兩組膝骨關(guān)節(jié)炎患者總有效率的Meta分析

VAS：視覺模擬評分

圖6 兩組膝骨關(guān)節(jié)炎患者Lysholm評分的Meta分析

WOMAC：西安大略和麥克馬斯特大學(xué)

2.4.6安全性評價 3項研究[16-17,24]提及不良反應(yīng)發(fā)生率，其余研究均未提及。其中1項研究[17]顯示試驗組有5例因出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)而退出試驗，對照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)。1項研究[24]報告試驗組有1例局部出血，兩組均有患者在治療期間退出研究，可能與治療中的不良反應(yīng)有關(guān)，兩組間退出人數(shù)無差異。另一項研究[16]報告未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.4.7發(fā)表偏倚 以總有效率為結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示不完全對稱，納入的文獻存在一定的發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 總有效率的倒漏斗圖

3 討 論

國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會指出，保守治療對于骨關(guān)節(jié)炎的管理尤為關(guān)鍵，其中包括藥物及非藥物療法。然而，由于不良反應(yīng)可降低患者依從性，急需研究此類干預(yù)措施在KOA患者中的獲益風(fēng)險比。

KOA的發(fā)病機制尚未完全闡明，朱漢章[25]認為本病的基礎(chǔ)是增生，關(guān)鍵在于關(guān)節(jié)腔外軟組織的病理改變，而骨質(zhì)增生的本質(zhì)是力學(xué)平衡紊亂的一種代償性現(xiàn)象。因此，恢復(fù)力學(xué)失衡及治療軟組織病變即可緩解疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。針刀可以放松膝關(guān)節(jié)旁的肌肉、韌帶組織、松解滑膜囊、脂肪墊等，從而對力學(xué)平衡起到調(diào)節(jié)作用[26]。研究表明，經(jīng)針刀干預(yù)后，KOA兔關(guān)節(jié)軟骨蘇木精-伊紅染色及Mankin評分、股四頭肌收縮性能均有明顯改善[27]。另一項關(guān)于KOA兔的研究表明，與模型組相比，針刀組血清基質(zhì)金屬蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白13水平顯著降低，推測針刀療法可能抑制關(guān)節(jié)軟骨的破壞,控制軟骨的退行性改變[28]。推拿手法可以加速膝關(guān)節(jié)的血液循環(huán)，促進軟骨的代謝和炎癥物質(zhì)的吸收，并減少髕股關(guān)節(jié)之間的粘連，促進關(guān)節(jié)液循環(huán)，改善軟骨局部的微環(huán)境，從而一定程度上恢復(fù)KOA的功能[16]。研究表明，推拿手法改善KOA的機制可能是通過Piezo1/Janus激酶2信號通路延緩KOA軟骨細胞凋亡[29]。多項研究顯示，針刀配合手法治療KOA在疼痛緩解、功能恢復(fù)等方面均優(yōu)于單用針刀或單用手法，提示針刀配合手法能起到增強療效的作用[30-32]。以往已有針刀或推拿手法單獨治療KOA的Meta分析發(fā)表，均顯示出良好的臨床療效。而本研究的重點是針刀與推拿手法配合作為增效的復(fù)合技術(shù)對于KOA的真實療效。

本項Meta分析所納入的研究在方法學(xué)方面質(zhì)量總體不高。①納入研究只有1項研究[24]報告了采用密封信封法進行分配隱藏，其他研究均未報告盲法，且均未提前發(fā)表研究計劃，導(dǎo)致無法明確是否存在選擇性報告偏倚。②大多數(shù)研究觀察的是短期臨床療效，無法判斷遠期療效及生活質(zhì)量，建議今后研究增加隨訪這一結(jié)局指標(biāo)。③不良事件的報告不足，12項研究中僅有3項研究[16-17,24]提及不良反應(yīng)，現(xiàn)有結(jié)果提示針刀配合手法是一種安全性較高的療法，未見嚴重的不良反應(yīng)，但以上結(jié)論缺乏足夠證據(jù)，因此，未來研究應(yīng)更重視不良事件。④盡管本研究顯示針刀配合手法與口服NSAID治療KOA在疼痛緩解及功能改善方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但針刀配合手法治療KOA的具體機制尚未完全闡明，該療法在臨床上的益處仍有待進一步確定。

綜上，雖然本研究尚不能準(zhǔn)確反映針刀配合手法與口服NSAID治療KOA的真實療效對比，但也具有一定的臨床參考價值。在文獻質(zhì)量較低等因素的共同影響下，本研究的假設(shè)強度可能受到限制。根據(jù)目前RCT方法學(xué)質(zhì)量普遍一般的現(xiàn)狀，建議在今后研究中提高方法學(xué)團隊的參與度，以獲得更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。