韓瓊，吳斌

(1.四川天府新區(qū)人民醫(yī)院外三科，成都 610213； 2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院乳腺外科，四川 瀘州 646000)

乳腺惡性乳頭狀腫瘤包括浸潤性乳頭狀癌、導管內(nèi)乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌和實性乳頭狀癌。包裹性乳頭狀癌伴浸潤、實性乳頭狀癌伴浸潤均不歸類于浸潤性乳頭狀癌。因既往浸潤性乳頭狀癌的定義不明確，鮮有關于該病的研究，故缺乏特征描述和總體預后情況。浸潤性乳頭狀癌在鏡下見乳頭狀的浸潤性成分是由緊密排列在纖細的纖維血管軸心上的惡性上皮細胞形成，2012年世界衛(wèi)生組織明確定義該腫瘤為浸潤性成分主要呈現(xiàn)乳頭狀形態(tài)(>90%)的浸潤性腺癌[1]。

監(jiān)測、流行病學和結果項目(Surveillance,Epidemiology,and End Results Program，SEER)數(shù)據(jù)庫是美國權威登記的惡性腫瘤數(shù)據(jù)，包含美國34.6%左右的人口。該數(shù)據(jù)庫納入至少18個州縣多中心醫(yī)療機構的數(shù)百萬惡性腫瘤患者的人口基本特征、隨訪、病理診斷、手術和放化療等信息，可避免單個機構和患病人群的選擇偏倚。基于不同研究或試驗，全球已建立多個不同的乳腺癌相關風險評估模型，為臨床醫(yī)師評估乳腺癌病情和診斷治療提供了可視化的依據(jù)，提高了對疾病危險因素的認識和防治意識[2]。因乳腺惡性腫瘤中未手術者多是因自身情況不被醫(yī)師推薦，非手術治療對惡性腫瘤患者生存分析有較大影響，故本研究回顧分析可手術的乳腺浸潤性乳頭狀癌的臨床病理特征及預后影響因素，基于Cox回歸模型建立可視化的Nomogram圖，為臨床醫(yī)師判斷該病的預后提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 獲取2019年4月最新發(fā)布SEER數(shù)據(jù)庫中2018年11月提交的數(shù)據(jù)資料。提取1990—2016年診斷為乳腺浸潤性乳頭狀癌的女性病例(ICD-O編碼為8503/3)。

1.2納入與排除標準 納入標準：①鏡下確診病理診斷為浸潤性乳頭狀癌；②僅患1種惡性腫瘤。排除標準：①隨訪、手術、分級、T分期、N分期、M分期、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)資料不全者；②僅臨床診斷、影像診斷或尸檢病例；③未接受手術治療者。

1.3隨訪情況 隨訪截止時間為2016年12月31日，隨訪時間為0～322個月，中位隨訪時間110個月。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；Cox比例風險模型單因素分析影響生存預后的因素，將P<0.10 的影響因素納入Cox多因素分析以探究腫瘤生存預后的獨立影響因素。應用R i386 3.6.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行預后風險評分，將其分為高、低風險組，基于評分結果應用GraphPad Prism 8.0軟件分析不同治療方案的預后。采用R i386 3.6.0軟件包將研究數(shù)據(jù)電腦隨機分為建模組、驗證組，在建模組數(shù)據(jù)中基于多因素的Cox比例風險回歸模型繪制列線圖，應用驗證組數(shù)據(jù)評估一致性指數(shù)(C指數(shù))、受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)和校準圖。所有檢驗取雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1納入資料的情況 根據(jù)納入和排除標準共納入1 390例術后乳腺浸潤性乳頭狀癌患者，年齡23～97歲，中位年齡66歲。應用R軟件將納入本研究病例的生存預后進行風險評估，低風險組704例，中位隨訪時間76個月；高風險組686例，中位隨訪時間62個月。

低風險組中單純手術治療146例，存活130例，死亡16例；手術聯(lián)合放療301例，存活264例，死亡37例；手術聯(lián)合化療86例，存活77例，死亡9例；手術聯(lián)合放化療171例，存活146例，死亡25例。低風險組不同治療方式的生存曲線比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.410)，見圖1a。高風險組中單純手術治療418例，存活218例，死亡200例；手術聯(lián)合放療155例，存活113例，死亡42例；手術聯(lián)合化療55例，存活39例，死亡16例；手術聯(lián)合放化療58例，存活39例，死亡19例。高風險組不同治療方式的生存曲線比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)，且接受手術聯(lián)合放療的生存趨勢稍高于單純手術治療，見圖1b。

2.2建模組和驗證組的臨床病理特征分布 采用R軟件將研究數(shù)據(jù)隨機分為建模組(974例)和驗證組(416例)，所有病例均接受手術治療。建模組1、3、5年總體生存率分別為97.7%、91.5%、84.2%，驗證組1、3、5年總體生存率分別為98.1%、93.3%、86.4%。兩組婚姻狀態(tài)、年齡、種族、腫瘤偏側(cè)、分化程度、N分期、M分期、手術方式、放療、化療、ER、PR方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組T分期分布比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

圖1 低風險組(1a)和高風險組(1b)乳腺浸潤性乳頭狀癌患者的生存曲線

表1 兩組乳腺浸潤性乳頭狀癌患者臨床病理特征比較 [例(%)]

續(xù)表1

2.3建模組生存預后的影響因素 Cox比例回歸模型的單因素分析結果顯示，腫瘤偏側(cè)、分化程度、M分期、ER、PR不能顯著影響生存狀態(tài)；將單因素分析中P<0.10的因素(年齡、婚姻狀態(tài)、種族、T分期、N分期、手術、放療、化療)納入Cox比例回歸模型的多因素分析，結果顯示，單身、年齡>60歲、T2分期、N3分期是影響生存的危險因素(P<0.01)，而其他種族、放療是影響生存的保護因素(P<0.01)。見表2。

2.4基于建模組的獨立影響因素建立預后模型 將多因素分析有統(tǒng)計學意義的指標納入Cox比例風險回歸模型并建立Nomogram預后模型，見圖2。評估列線圖預后模型的臨床效能發(fā)現(xiàn)，C指數(shù)為0.736，預測3、5年的生存率的ROC曲線下面積分別為0.716、0.728。

2.5驗證組數(shù)據(jù)評價模型效能 應用上述Nomogram列線圖，評估驗證組數(shù)據(jù)的C指數(shù)為0.746，預測3、5年生存率的ROC曲線下面積分別為0.745、0.713。3年、5年的校準圖與建模組有較好的一致性，見圖3。

表2 建模組數(shù)據(jù)Cox比例風險回歸模型分析

圖2 基于建模組數(shù)據(jù)建立的列線圖

圖3 建模組3年(3a)、5年(3b)和驗證組3年(3c)、5年(3d)預測生存情況與實際生存情況的校準圖

3 討 論

浸潤性乳頭狀癌發(fā)病率較低，不足新發(fā)乳腺惡性腫瘤的1.5%[3]。既往缺乏浸潤性乳頭狀癌的定義，且臨床描述該病臨床病理特征和預后分析的研究較少。不同風險患者的治療方式和預后不同，既要積極治療浸潤性乳頭狀癌，又要避免過度治療給患者帶來的不良影響，故進一步探究浸潤性乳頭狀癌的臨床病理特征和預后情況具有重要的臨床意義。

本研究描述了婚姻狀態(tài)對乳腺浸潤性乳頭狀癌患者總生存期的影響，單身狀態(tài)(包括未婚、離異、喪偶、寡居)女性乳腺癌預后較非單身狀態(tài)差(P<0.01)。其原因考慮不同婚姻狀態(tài)的女性在惡性腫瘤的篩查頻率、生活質(zhì)量、抑郁、焦慮、治療積極性、治療選擇等方面存在差異并顯著影響生存預后[4-7]。家庭、社會、團體對這類女性群體可能需要更多關懷，增加篩查頻率或提供支持均可能影響患者預后。有學者發(fā)現(xiàn)黑種人Luminal A型、三陰性、轉(zhuǎn)移性等乳腺癌的發(fā)病率和死亡率均高于其他種族[8-10]，但本研究分析黑人與白人比較差異無統(tǒng)計學意義，其他種族的死亡風險更低。基于不同研究結果推測不同種族攜帶差異表達基因，可能需要進一步分析基因表達以驗證這一推測。有研究發(fā)現(xiàn)，青年女性乳腺癌的預后較老年患者差[11-12]。而Chen等[13]發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲是乳腺癌患者預后不良的獨立預測因子，本研究結果與上述結論相似。老年患者免疫功能相對年輕人差或伴發(fā)多種基礎疾病，可能是浸潤性乳頭狀癌高發(fā)的原因，故需要重點監(jiān)測這部分人群以期早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善患者預后。

Vani等[14]認為浸潤性乳頭狀癌的預后較好，應避免過度治療；而Zheng等[15]研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性乳頭狀癌與浸潤性導管癌的預后比較差異無統(tǒng)計學意義。還有研究報道，單純內(nèi)分泌治療浸潤性乳頭狀癌可獲得完全性病理緩解[16]，局限性病灶在自然病程的情況下可有長達10年的無病進展期[17]。本研究未比較乳腺浸潤性乳頭狀癌與其他類型乳腺惡性腫瘤的預后情況，但從臨床特征分析，遠處轉(zhuǎn)移患者占0.7%(10/1 390)，2例分別于隨訪的14、30個月死亡，初診轉(zhuǎn)移病例最長隨訪150個月仍存活，可能是由于治療有效或病情進展較慢、預后較好。提示患者即使發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移也有治療和隨訪的必要?？紤]該病多發(fā)生于老年女性，化療并無明顯生存獲益。多種化學藥物聯(lián)合治療或序貫治療均可能引起肝功能損傷、消化道損傷、白細胞降低等[18]，但目前暫缺少化療的依據(jù)，需要針對該類型病例進行更多前瞻性研究。

有回顧性研究分析了99例乳腺乳頭狀癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)約2.7%(1/99)的患者發(fā)生腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移，因此不建議評估前哨淋巴結轉(zhuǎn)移情況，但該研究未考慮不同亞型的乳頭狀癌(如浸潤性、包裹性乳頭狀癌)的差異[19]。此外，臨床中也可能存在侵襲性乳頭狀癌合并浸潤性導管癌的情況[20]。本研究中，N3期患者預后較N0期患者差(P<0.01),因此評估前哨淋巴結狀態(tài)在浸潤性乳頭狀癌中仍十分必要。耿姍姍等[21]分析72例乳腺浸潤性乳頭狀癌患者的預后發(fā)現(xiàn)僅與治療方式有關，且多種治療方式聯(lián)合應用優(yōu)于單純手術治療。本研究進一步以風險評分分組的結果顯示，低風險組浸潤性乳頭狀癌不同治療方法的生存曲線比較差異無統(tǒng)計學意義，而手術聯(lián)合放療在高風險組中獲益更大?？紤]不同術式對預后的影響差異無統(tǒng)計學意義，可根據(jù)患者病情、手術并發(fā)癥風險和手術意愿實施個體化手術方案。對于高風險患者，手術聯(lián)合放療優(yōu)于單純手術。故良好的預后模型對評估疾病風險及指導臨床治療具有一定作用。

本研究通過大樣本建立乳腺浸潤性乳頭狀癌的預后模型，充分考慮到臨床醫(yī)師在實踐中相對容易納入患者的婚姻狀態(tài)、年齡、分化程度、分期等信息，可以直觀地了解患者3年、5年總生存預后情況。然而，本研究仍存在一定的局限性，如SEER數(shù)據(jù)庫未記錄復發(fā)情況和放化療的不良反應等，需要更多的研究以了解患者生存治療等情況；此外，作為大樣本回顧性研究可能存在一定的選擇偏倚。

綜上所述，婚姻狀態(tài)、年齡、種族、T分期、N分期、放療是影響乳腺浸潤性乳頭狀癌患者預后的獨立因素，對于不同生存風險的患者可采取不同的治療方案?；讵毩⒁蛩亟⒌念A后模型具有良好的實用性和預測能力，該模型對指導臨床醫(yī)師治療、監(jiān)測浸潤性乳頭狀癌和判斷生存預后有一定參考作用。