林麗曼，柯創(chuàng)宏，黃宇戈，胡海玲，王 倩 (.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，廣東湛江 54000；.廣東省吳川市人民醫(yī)院兒科，廣東吳川 54500)

X-連鎖淋巴細(xì)胞異常增生癥(XLP)又稱為Dun‐can 病，是一種罕見X 連鎖原發(fā)性免疫缺陷疾病。Purtilo 等[1]在鄧肯家族中首次發(fā)現(xiàn)，根據(jù)基因和蛋白質(zhì)改變類型XLP 分為1 型(XLP-1)及2 型(XLP-2)[2]。XLP-1 型是因編 碼SH2 結(jié)構(gòu)域蛋白1A 的SH2D1A基因突變，引起編碼蛋白異常，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能受損，在感染等因素下可導(dǎo)致噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)[2]；而XLP-2 型是由BIRC4基因突變導(dǎo)致其編碼的XIAP 蛋白異常表達(dá)而發(fā)病[3]。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)XLP-1 型報(bào)道極少，現(xiàn)分享1例經(jīng)基因檢測(cè)為XLP-1型及其家系基因，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，男，3 歲，2017 年5 月25 日因“發(fā)熱13 d，抽搐1 次”入院?；純簾o明顯誘因發(fā)熱，呈稽留熱，伴抽搐1 次，呈全身痙攣性大發(fā)作，發(fā)作持續(xù)約數(shù)分鐘后緩解。家族史：父母和妹妹健在，其母親胞姐2 個(gè)孩子因“肝大”治療無效死亡(具體不祥)。入院查體檢：體溫39 ℃，精神疲倦，頸部可觸及多個(gè)腫大的淋巴結(jié)，最大約2.0 cm×1.5 cm×1.5 cm，質(zhì)中，皮溫正常，無壓痛，且有多個(gè)淋巴結(jié)融合，腹稍膨隆，肝肋下4 cm可觸及，質(zhì)中，脾臟肋下未觸及。

輔助檢查：血白細(xì)胞(WBC) 11.47×109/L，單核細(xì)胞21.28%，中性粒細(xì)胞0.9×109/L，Hb 86 g/L，PLT 166×109/L，EBV-IgM 2.55(陽性)，纖維蛋白原(FIB)1.51 g/L，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)97.3 s，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶916 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶2 106.8 IU/L，白蛋白21.5 g/L，總膽固醇1.65 mmol/L，自然殺傷細(xì)胞CD3-/CD16+CD56+7.18%，血氨328.1 μmol/L，鐵蛋白9 835 μg/L。外周血細(xì)胞涂片(圖1a)：異型淋巴明顯增多，占21%。骨髓細(xì)胞學(xué)涂片(圖1b)：骨髓增生活躍，粒系增生明顯活躍，紅系增生減低，淋巴系增生，可見異型淋巴占5%，巨核系增生，噬血細(xì)胞占1%，吞噬紅系、粒系及血小板。腹部及頸部B 超提示：肝大、脾大，副脾聲像圖，雙側(cè)頸部及鎖骨上、下窩淋巴結(jié)腫大，內(nèi)部結(jié)構(gòu)欠規(guī)則。

圖1 外周血細(xì)胞涂片/骨髓細(xì)胞血涂片

治療經(jīng)過：入院初步診斷為傳染性單核細(xì)胞增多癥，予更昔洛韋抗病毒、熱毒寧聯(lián)合地塞米松治療后仍高熱，凝血4 項(xiàng)異常，血常規(guī)示三系下降[WBC(11.47～6.89) ×109/L，PLT(166～81) ×109/L，Hb(86.0～73.9 g/L)]，肝功能受損，治療效果不佳。為進(jìn)一步診斷，予骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可見噬血現(xiàn)象。結(jié)合患兒高熱、血細(xì)胞減少、低FIB、鐵蛋白升高、脾大、骨髓細(xì)胞見噬血現(xiàn)象，滿足HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8條指標(biāo)中的5條，診斷為噬血細(xì)胞綜合征。同時(shí)患兒出現(xiàn)譫妄，進(jìn)展為淺昏迷，腹部進(jìn)行性膨隆，大理石花紋，凝血功能障礙，血?dú)夥治觯簆H 7.28，PO2109 mmHg，PCO213.5 mmHg，BE -19.5 mmol/L，AG 34.6 mmol/L，Lac 15.6 mmol/L，Ca 0.98 mmol/L，提示代謝性酸中毒合并電解質(zhì)紊亂等，予升級(jí)抗生素為美羅培南，丙種球蛋白免疫支持，甘露醇降顱壓，輸注血漿、血小板，多巴胺聯(lián)合山莨菪堿改善循環(huán)，乳果糖降血氨，糾正電解質(zhì)紊亂等治療后病情仍繼續(xù)加重，有多器官功能衰竭征象，告知家屬預(yù)后極差，擬HLH-2004 化療以及完善遺傳病醫(yī)學(xué)外顯子組基因測(cè)序，家長(zhǎng)放棄治療，出院后死亡。

基因檢測(cè)：2017-7-19 遺傳病醫(yī)學(xué)外顯子組基因測(cè)序示檢測(cè)到受檢者攜帶ACAD9(NM_014049.4)基因一個(gè)雜合致病突變，高通量檢測(cè)結(jié)果提示受檢者存在SH2D1A基因的半合子缺失。ACAD9(NM_014049.4)基因突變位點(diǎn)為：c.1579C>T(Exon16)，p.(Gln527*)，該突變?yōu)闊o義突變，既往ESP、千人基因組以及db‐SNP147 數(shù)據(jù)庫均未見收錄，經(jīng)MutationTaster 預(yù)測(cè)的突變?cè)u(píng)級(jí)為可疑致病(ACAD9基因如發(fā)生致病突變常以常染色體隱性方式遺傳，患者的父母往往均攜帶致病突變，攜帶一個(gè)雜合致病突變不會(huì)發(fā)展成為患者)。其母親、二姨媽測(cè)序結(jié)果與患兒的突變位點(diǎn)一致，同樣檢測(cè)到ACAD9(NM_014049.4)基因突變和SH2D1A基因的雜合缺失，三姨媽檢測(cè)到SH2D1A基因的雜合缺失。患兒父親、其胞妹及其二姨媽的兩個(gè)女兒均未檢測(cè)到ACAD9(NM_014049.4)和SH2D1A基因的半合子缺失(如圖2)。

圖2 Sanger測(cè)序和QPCR結(jié)果

2 討論

2.1 遺傳模式

XLP-1 型的致病基因是位于X 染色體長(zhǎng)臂(Xq25)，是由編碼信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子(SLAM)相關(guān)蛋白(SAP)的SH2D1A基因失活突變引起的，約60%～70%的XLP基因突變是由編碼SAP的基因突變引起，SAP 調(diào)節(jié)著免疫細(xì)胞功能、造血細(xì)胞相互作用的功能等，其突變導(dǎo)致SAP 功能喪失[3-4]。SH2D1A基因位于X染色體上，這可以解釋為什么母親沒有明顯的臨床表現(xiàn)，因此絕大多數(shù)攜帶XLP 基因(編碼SAP)雜合突變的女性在臨床上不受影響，而只有男性發(fā)病[5-6]。故XLP-1 發(fā)病特征是男性發(fā)病，女性為攜帶者。本研究取得了母系的基因分析樣本，檢測(cè)母系其他親屬是否存在基因突變，從而驗(yàn)證X連鎖隱性遺傳疾病的遺傳規(guī)律，即女性為基因突變攜帶者。該患兒X染色體上的SH2D1A基因發(fā)生缺失，其母親、兩個(gè)姨媽均為攜帶者基因型，其父、其妹為正?；蛐汀８鶕?jù)患兒典型的臨床表型與基因型，診斷XLP-1型明確；患兒的母系檢測(cè)結(jié)果符合XLP-1 型典型遺傳規(guī)律，其家譜圖如下(圖3)。

圖3 母系家族XLP系譜

2.2 臨床表型與基因型的相關(guān)性

在XLP-1 型中，SH2D1A基因型與臨床表型之間沒有一致的關(guān)聯(lián)，基因型相同的家族中其臨床表型有很大的差異，缺乏基因型-臨床表型相關(guān)性[7]，其臨床表型是：暴發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥(FIM)(60%)、異常丙種球蛋白血癥(30%)和淋巴瘤(30%)等[8]。同時(shí)也有文獻(xiàn)指出：XLP-1 型的主要表型是HLH[7,9]。而PHL突變的基因位點(diǎn)也包括XLP的致病基因在內(nèi)[10]。這些表型可單獨(dú)出現(xiàn)，也可幾種同時(shí)或先后出現(xiàn)，并有可能從一種表型進(jìn)展到另一種表型[7,11]。FIM/HLH 是XLP 最致命的并發(fā)癥，其中FIM 典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、廣泛的組織損傷，尤其是肝脾等臟器，其中肝臟、骨髓為最易受累器官，伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如抽搐、意識(shí)障礙等，且FIM 可發(fā)展為HLH，即骨髓檢查可見噬血細(xì)胞，因此FIM/HLH 是XLP最嚴(yán)重、預(yù)后最差的臨床表型[8]。

本病例為男性，以FIM、HLH 臨床表型出現(xiàn)，其HLH可能是繼發(fā)于FIM。在疾病過程中，出現(xiàn)全血細(xì)胞減少、肝衰竭和神經(jīng)系統(tǒng)疾病損傷，結(jié)合遺傳病醫(yī)學(xué)外顯子組基因測(cè)序診斷為XLP-1型，也經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證患兒母親、二姨媽及三姨媽為SH2D1A基因型的攜帶者，與XLP-1 型臨床表型符合，同時(shí)也符合PHL的診斷。

2.3 診斷和預(yù)后

診斷該病的客觀標(biāo)準(zhǔn)包括臨床表型、相關(guān)家族史及基因型，對(duì)于男性患兒出現(xiàn)FIM、HLH、淋巴瘤及低丙種球蛋白血癥等應(yīng)高度警惕XLP-1型，盡早完善相關(guān)基因型協(xié)助診斷。XLP-1 型有嚴(yán)重發(fā)病率和高死亡率，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：XLP-1 型的預(yù)后有了很大改善，與不同臨床表型相關(guān)的死亡率發(fā)生了變化，與HLH相關(guān)的死亡率下降到65%，淋巴增生性疾病的死亡率下降到8%，丙種球蛋白血癥下降到5%。目前，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可用于XLP-1 型的確定性治療方法[7,12-13]。

2.4 體會(huì)

本研究報(bào)道了XLP-1型臨床表型和基因型，符合X 連鎖隱性遺傳規(guī)律。從本例疾病發(fā)生、發(fā)展過程可得出早期診斷對(duì)該病不同轉(zhuǎn)歸的重要意義。然而XLP在臨床表現(xiàn)上具有異質(zhì)性，在沒有可疑家族史的情況下，早期識(shí)別可能是困難的。此外，本病具有遺傳傾向，如果患兒的父母或母系家屬需繼續(xù)生育，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。另外，兒科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，對(duì)有反復(fù)高熱的、有HLH 臨床表現(xiàn)或陽性家族史的患兒，應(yīng)高度警惕本病。