張玉，布拉力·熱西提，許珺，孫賢黎，藺志強(qiáng)

作為支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)重要病理特征，氣道重構(gòu)可降低BA患者對(duì)吸入性激素的敏感性，出現(xiàn)不可逆氣流受限及存在持續(xù)氣道高反應(yīng)性，進(jìn)一步加速氣道功能的衰退和老化，不利于預(yù)后[1]。既往臨床上多采用支氣管鏡活檢評(píng)估BA患者氣道重構(gòu)程度，但老年重癥BA患者作為支氣管鏡檢查禁忌證，其氣道重構(gòu)程度評(píng)估目前仍缺少有效手段[2]。白介素-10(IL-10)、IL-22為常見(jiàn)細(xì)胞因子，不僅與免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)有關(guān)，且可抑制炎性反應(yīng)程度，改善感染性疾病患者的預(yù)后[3-4]。2008年“全球哮喘管理和預(yù)防戰(zhàn)略”[5]中提出，BA可分為4個(gè)臨床表型，即變應(yīng)性哮喘、非變應(yīng)性哮喘、晚發(fā)性非變應(yīng)性哮喘、重度伴氣流受限性哮喘，且氣道重構(gòu)程度與其臨床表型的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，本研究比較2種主要臨床表型的老年重癥BA患者資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平，重點(diǎn)分析老年重癥BA患者血清IL-10、IL-22與氣道重構(gòu)程度的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科治療晚發(fā)性非變應(yīng)性哮喘患者69例作為中度氣道重構(gòu)組(中度組)，重度伴氣流受限性哮喘患者69例作為重度氣道重構(gòu)組(重度組)。2組患者性別、年齡、BA病程、基礎(chǔ)病、吸煙史、用藥史等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫審字20190103號(hào))，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 重度組與中度組BA患者臨床資料比較 [M(Q1，Q3)，例(%)]

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①BA及臨床表型符合“支氣管哮喘基層診療指南(實(shí)踐版·2018)”[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②重癥患者；③年齡≥60歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能不全；②合并惡性腫瘤患者；③合并其他嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾病患者；④合并免疫系統(tǒng)性疾病患者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：(1)治療當(dāng)天早晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-10、IL-22，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供；(2)治療當(dāng)天早晨采集患者股動(dòng)脈血4 ml，采用血?dú)夥治鰞x(雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)ABL90)檢測(cè)酸堿度(pH)、動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)；(3)使用全自動(dòng)生化分析儀(廣州東唐電子科技有限公司，DP-280型)檢測(cè)外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。

1.3.2 肺功能檢測(cè)：治療當(dāng)天早晨采用肺功能檢測(cè)儀(四川思科達(dá)科技有限公司,型號(hào)S-980A)檢測(cè)患者第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大呼氣流速(PEF)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。偏態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)+四分位間距[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；血清IL-10、IL-22水平與老年重癥BA患者氣道重構(gòu)程度的相關(guān)性采用Kendall's tau-b相關(guān)性分析；繪制受試者工作特征曲線(ROC)評(píng)價(jià)各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年重癥BA患者重度氣道重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肺功能比較 重度組血清IL-10、IL-22水平均低于中度組(P<0.01)，而2組WBC、CRP、pH、SaO2、PaO2、PaCO2、FEV1、FVC、PEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 重度組與中度組老年BA患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肺功能比較 [M(Q1，Q3)]

2.2 血清IL-10與IL-22水平相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年重癥BA患者血清IL-10水平與IL-22水平之間呈正相關(guān)(r=0.424，P<0.01)。

2.3 血清IL-10、IL-22水平與老年重癥BA患者氣道重構(gòu)程度的相關(guān)性分析 Kendall's tau-b相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年重癥BA患者血清IL-10、IL-22水平與氣道重構(gòu)程度之間分別呈負(fù)相關(guān)(r=-0.437、-0.455，P均<0.01)。

2.4 血清IL-10、IL-22預(yù)測(cè)老年重癥BA患者氣道重構(gòu)程度的效能分析 繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清IL-10、IL-22及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年重癥BA患者重度氣道重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.807、0.820、0.879，且以二者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最佳，見(jiàn)圖1、表3。

表3 血清IL-10、IL-22預(yù)測(cè)老年重癥BA患者氣道重構(gòu)程度的效能分析

圖1 血清IL-10、IL-22預(yù)測(cè)老年重癥BA患者氣道重構(gòu)程度的ROC曲線

3 討 論

作為呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，重癥BA可導(dǎo)致患者無(wú)法進(jìn)行氣體交換，引發(fā)多種生理功能及代謝紊亂，對(duì)患者的生命安全造成嚴(yán)重威脅。報(bào)道顯示，部分患者，特別是老年重癥BA患者因發(fā)生不同程度的氣道重構(gòu)，導(dǎo)致氣道內(nèi)徑縮小，這將增加患者肺部通氣不足風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步加重患者缺氧程度，進(jìn)而增加病死風(fēng)險(xiǎn)[7]。為降低老年重癥BA患者復(fù)發(fā)率，臨床指出可評(píng)估其氣道重構(gòu)程度，并給出針對(duì)性建議，指導(dǎo)治療方案的擬定。

IL-10、IL-22是白介素家族中的主要成員之一，已被諸多研究證實(shí)不僅與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，且與機(jī)體炎性反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[8-9]。而炎性反應(yīng)可導(dǎo)致機(jī)體氣道內(nèi)正常內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，加重氣道黏膜的受損程度，增加重度氣道重構(gòu)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，重度組血清IL-10、IL-22水平均低于中度組，初步推測(cè)血清IL-10、IL-22異常表達(dá)可能與老年重癥BA患者氣道重構(gòu)程度有關(guān)，且該假設(shè)在進(jìn)一步的相關(guān)性分析中被證實(shí)，表明老年重癥BA患者治療前血清IL-10、IL-22異常表達(dá)不僅與重度氣道重構(gòu)的發(fā)生有關(guān)，還可能是重度氣道重構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)因子。分析可能的原因：IL-10是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是公認(rèn)的炎性反應(yīng)與免疫抑制因子[12-13]。此外，大量研究證實(shí)，IL-10可顯著抑制巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)程度，減少氣道上皮脫落[14-15]。因此，當(dāng)老年重癥BA患者體內(nèi)IL-10呈低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，可加重機(jī)體氣道內(nèi)的炎性反應(yīng)程度，進(jìn)一步加重氣道功能受損程度，導(dǎo)致氣道重構(gòu)程度加重。IL-22能夠改變樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，進(jìn)而減輕抗原誘導(dǎo)的氣道嗜酸性炎性反應(yīng)程度，減輕氣道上皮受損程度及范圍[16-17]。同時(shí)，IL-22還能夠促進(jìn)機(jī)體內(nèi)抗菌肽的產(chǎn)生，降低促炎因子及趨化因子水平，進(jìn)而促進(jìn)氣道上皮組織修復(fù)[18-20]。因此，當(dāng)老年重癥BA患者體內(nèi)IL-22呈低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，可加重氣道嗜酸性炎性反應(yīng)程度，進(jìn)而推動(dòng)患者的氣道重構(gòu)進(jìn)一步發(fā)展。

本研究對(duì)各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年重癥BA患者重度氣道重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)繪制了ROC曲線，結(jié)果顯示，治療前血清IL-10、IL-22的cut-off值分別為15.770、30.375 pg/ml時(shí)，聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最為理想。上述結(jié)果證實(shí)，老年重癥BA患者治療前血清IL-10、IL-22不僅是患者發(fā)生重度氣道重構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)因子，且可作為評(píng)估患者氣道重構(gòu)程度的關(guān)鍵標(biāo)志物。上述結(jié)果也表明，臨床若早期監(jiān)測(cè)老年重癥BA患者治療前血清IL-10、IL-22表達(dá)有異常，可在積極治療原發(fā)病的同時(shí)實(shí)施合理干預(yù)，如聯(lián)合抗炎藥物，可能對(duì)指導(dǎo)疾病早期合理治療、降低氣道重構(gòu)程度、改善預(yù)后有積極意義。此外，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年重癥BA患者血清IL-10水平與IL-22水平之間呈正相關(guān)，說(shuō)明老年重癥BA患者血清IL-10、IL-22之間可能存在一定聯(lián)系，二者可能相互影響、相互作用，共同參與了老年重癥BA患者氣道重構(gòu)的發(fā)生，這可能與二者均為炎性反應(yīng)相關(guān)的因子有關(guān)，因此其中某一指標(biāo)水平改變均可影響另一指標(biāo)的變化。但因分析IL-10、IL-22之間關(guān)系的研究較少，尚不能根據(jù)該研究結(jié)果推斷上述指標(biāo)之間在疾病中的具體關(guān)系，仍需要在未來(lái)增加樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間并查閱大量文獻(xiàn)加以驗(yàn)證。

綜上所述，老年重癥BA患者接受治療前血清IL-10、IL-22水平與氣道重構(gòu)程度有關(guān)，可能是老年重癥BA患者重度氣道重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)因子，對(duì)重度氣道重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張玉：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；布拉力·熱西提：實(shí)施研究過(guò)程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；許珺：提出研究思路，論文審核；孫賢黎：資料搜集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；藺志強(qiáng)：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理