馮景焜，梁龍威，陳建英，劉珍君

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，廣東湛江 524000；2.東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東東莞 523326）

提要：肌聯(lián)素是骨骼肌分泌的一種細胞因子，通過多種信號途徑參與和調(diào)控冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、糖尿病、肥胖等多種疾病的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。本文就肌聯(lián)素在冠心病、糖尿病、肥胖中發(fā)揮的作用和可能的機制作一綜述，并探討肌聯(lián)素未來可能的研究方向。

隨著生活水平提高，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┘跋嚓P(guān)代謝疾病，包括糖尿病、肥胖的發(fā)病率不斷升高，增加了國家的醫(yī)療支出負擔(dān)［1-2］。這兩大類疾病的發(fā)病機制復(fù)雜，且葡萄糖-脂質(zhì)代謝紊亂也參與到冠心病的發(fā)生、發(fā)展。因此，研究這兩大類疾病的預(yù)防和治療顯得尤為重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，肌聯(lián)素能夠通過多種信號途徑調(diào)節(jié)細胞代謝，參與到冠心病的發(fā)生、發(fā)展［3-4］和機體葡萄糖-脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)［5］。這為冠心病及其相關(guān)代謝性疾病的機制研究帶來了新的方向?，F(xiàn)就肌聯(lián)素在冠心病、糖尿病、肥胖中的作用及未來可能的研究方向作一綜述。

1 肌聯(lián)素的生物學(xué)特性

肌聯(lián)素是Seldin 等［6］在2012 年發(fā)現(xiàn)的一種由骨骼肌分泌的肌肉因子，其編碼基因位于人2q37.3 染色體，全長9 883 bp，有8 個外顯子和7 個內(nèi)含子［7］。肌聯(lián)素由340 個氨基酸、5 種結(jié)構(gòu)域組成，用于指導(dǎo)分泌的信號肽、一小段由氮末端和6 個Gly-x-Y 重復(fù)膠原蛋白組成的結(jié)構(gòu)域-1（NTD1）、氮末端結(jié)構(gòu)域-2（NTD2）、C1q/TNF 樣碳末端結(jié)構(gòu)域和4 個Cys 殘基與4 個氮末端糖基化位點構(gòu)成的NX-（Ser/Thr）序列［6］。肌聯(lián)素的氨基酸序列與C1q 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q/tumor necrosis factor-related proteins，CTRPs）家族的其他14 名成員的結(jié)構(gòu)具有高度相似性［8］，并通過CTRPs 特有的C1q/TNF 樣結(jié)構(gòu)域參與到多種信號途徑，在細胞葡萄糖-脂質(zhì)代謝調(diào)控中發(fā)揮作用［6］，并在骨骼肌細胞和心肌細胞、脂肪細胞、肝細胞之間起交叉串?dāng)_（crosstalk）［9］。因此，肌聯(lián)素被認為是CTRPs 的第15 名成員［6］，并在早期的研究中，CTRP15 曾用于指代肌聯(lián)素。由于其獨特的生物學(xué)特性，肌聯(lián)素在細胞能量代謝的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

2 肌聯(lián)素在冠心病中的作用

2.1 肌聯(lián)素對心肌缺血再灌注的保護作用

由于目前經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的快速發(fā)展，閉塞血管開通的成功率有了很大提升。隨之而來的血運重建后引起的心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）受到了學(xué)者的關(guān)注。有研究表明，運動訓(xùn)練誘導(dǎo)的肌聯(lián)素可能在MIRI 中起到保護作用［3］。Seldin 等［10］證實，運動訓(xùn)練上調(diào)的肌聯(lián)素能夠激活磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白酶B-雷帕霉素靶蛋白途徑［phosphatidylinositol 3 kinase-pro?tein kinase B（Akt）-mammalian target of rapamycin，PI3KAkt-mTOR］抑制細胞自噬。目前研究表明，PI3K-AktmTOR 途徑是調(diào)控細胞自噬的重要途徑［11］。而心肌細胞自噬是指心肌細胞質(zhì)內(nèi)通過形成自噬體限制錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激，減少慢性缺血性重構(gòu)，并調(diào)節(jié)心臟對缺血的適應(yīng)，從而保持心臟結(jié)構(gòu)和功能。但是這一機制在心肌再灌注時期會大量激活，使正常的心肌細胞凋亡而造成心臟的損害［12］。國內(nèi)研究人員分別檢測運動后和靜息狀態(tài)下建立的MIRI 大鼠模型發(fā)現(xiàn)，運動組的MIRI 大鼠PI3K-Akt-mTOR 途徑相關(guān)蛋白明顯增加，心肌細胞自噬體數(shù)量較少，線粒體結(jié)構(gòu)較完整，大鼠心臟的梗死面積減小［13］。

Otaka 等［14］發(fā)現(xiàn)，跑步機訓(xùn)練后的野生型小鼠的骨骼肌和血液中肌聯(lián)素表達水平是增加的。他們讓這批小鼠和未經(jīng)過運動訓(xùn)練的小鼠同時應(yīng)對缺氧/復(fù)氧環(huán)境，發(fā)現(xiàn)運動后的小鼠MIRI 面積比未經(jīng)運動訓(xùn)練的小鼠更小。為了驗證肌聯(lián)素和MIRI 面積的相關(guān)性，他們建立敲除小鼠的肌聯(lián)素基因的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)這批小鼠在接受缺氧/復(fù)氧處理后，比正常小鼠表現(xiàn)出明顯更大的MIRI 面積，更明顯的心臟功能障礙和更高的炎癥基因表達。而在缺氧/復(fù)氧之前用肌聯(lián)素體外預(yù)處理心肌細胞的細胞模型上，1-磷酸鞘氨醇-環(huán)磷酸腺苷-蛋白酶B 通路［sphingosine 1-cyclic adenosine monophosphate-protein kinase B（Akt），S1PcAMP-Akt］相關(guān)的凋亡減少。研究表明，S1P 激活可顯著減少心肌梗死面積和細胞凋亡，并增強Akt 和糖原合成酶激酶-3（Gsk3β）磷酸化，減弱含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3 裂解和細胞色素c 易位，并抑制1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tet?rahydropyridine，MPTP）生成。電子顯微鏡下還證實了S1P 有助于維持心肌線粒體的完整性［15］。肌聯(lián)素可能通過激活這一機制減少心肌細胞的凋亡。

在MIRI 的發(fā)生和發(fā)展過程中，肌聯(lián)素還可能通過多種信號途徑對心肌起保護作用。一方面，肌聯(lián)素可能通過激活PI3K-Akt-mTOR 途徑，減少缺血再灌注時期心肌細胞自噬體的形成，減少心肌細胞凋亡。另一方面，肌聯(lián)素可能通過抑制S1P-cAMP-Akt 途徑，減少巨噬細胞活化和炎性細胞因子的產(chǎn)生，改善心肌細胞的線粒體代謝，增加心肌細胞應(yīng)對缺血再灌注條件下的存活能力。

2.2 肌聯(lián)素對冠心病嚴重程度的預(yù)測作用

隨著對肌聯(lián)素的研究逐漸深入，國內(nèi)外的研究者發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素除了對心肌缺血再灌注起保護作用，還發(fā)現(xiàn)血漿肌聯(lián)素的水平還和冠狀動脈（冠脈）病變的程度存在相關(guān)性，推測肌聯(lián)素可能對冠心病的嚴重程度有預(yù)測作用。鄭融融［16］等通過對比急性心肌梗死患者和冠脈正常人群入院當(dāng)天采集靜脈血漿的肌聯(lián)素濃度，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者血漿肌聯(lián)素濃度較正常對照組低，而且發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者的血漿肌聯(lián)素濃度與Gensini 積分（r=-0.790，P<0.01）、肌鈣蛋白T（cTnT）濃度（r=-0.580，P<0.01）呈負相關(guān)，而且病變血管支數(shù)越多，肌聯(lián)素濃度越低。他們推測，血漿肌聯(lián)素濃度與病變的冠脈支數(shù)、冠脈病變程度及心肌損傷嚴重程度存在負相關(guān)。國外有研究者通過對比冠心病患者和無冠脈狹窄人群在冠脈造影前動脈血漿的肌聯(lián)素濃度發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿肌聯(lián)素濃度低于正常人群，而且病變冠脈支數(shù)越多，血清肌聯(lián)素濃度越低（受試者工作特征曲線的曲線下面積=0.665，P<0.001）［17］。但伊朗的Abolfazl 等［4］對比穩(wěn)定型心絞痛患者和冠脈狹窄小于30%的人群靜脈血漿中肌聯(lián)素的濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素在慢性心肌缺血綜合征患者中是高表達的。由于冠脈狹窄小于30%的冠脈粥樣硬化癥患者也作為對照人群入組，這可能導(dǎo)致該研究的結(jié)果與上述兩個研究有差異。Abolfazl 也推測稱，肌聯(lián)素在慢性心肌缺血綜合征患者血漿中可能是代償性升高。

就近年的研究而言，血漿肌聯(lián)素濃度與冠心病的嚴重程度存在負相關(guān)，在未來有可能成為預(yù)測冠心病嚴重程度的新型標(biāo)志物。但由于目前研究的樣本量尚較少，入組人群各異，如何在不同類型的冠心病人群中確定參考值仍需進一步探究。另一方面，血漿肌聯(lián)素濃度和冠心病嚴重程度的負相關(guān)性的出現(xiàn)機制也需要進一步探究。

3 肌聯(lián)素在冠心病相關(guān)的代謝性疾病中的作用

3.1 肌聯(lián)素對肥胖的調(diào)控作用

肥胖是機體脂質(zhì)代謝紊亂最直接的表現(xiàn)，也是冠心病重要的危險因素之一。Seldin 等［18］通過肥胖小鼠模型發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)10 周的小鼠肌聯(lián)素的mRNA 和血漿表達水平降低，這批小鼠注射重組的肌聯(lián)素后，循環(huán)游離脂肪酸的濃度是降低的，且并不能使脂肪組織脂解；在細胞水平上發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)素可以通過上調(diào)促進脂質(zhì)攝取的基因（CD36，F(xiàn)ATP1，F(xiàn)abp1和Fabp4）的表達來促進培養(yǎng)的脂肪細胞和肝細胞中脂肪酸的攝取，從而降低血脂水平。首次將肌聯(lián)素和骨骼肌與肝細胞、脂肪細胞的穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來。國內(nèi)研究人員在SD 大鼠高脂飲食喂養(yǎng)10 周，采用實時聚合酶鏈反應(yīng)（real-time polymerase chain reaction，RTPCR）方法測定的比目魚肌、腓腸肌肌聯(lián)素mRNA 表達和比目魚肌脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36）的mRNA 表達，發(fā)現(xiàn)大鼠比目魚肌和腓腸肌肌聯(lián)素mRNA表達水平顯著升高（P<0.05），比目魚肌的CD36 表達顯著上調(diào)（P<0.05）；研究人員隨后將這批大鼠分為10 周跑臺運動組和靜息組，運動組大鼠的比目魚肌和腓腸肌肌聯(lián)素mRNA 表達顯著下調(diào)（P<0.05），比目魚肌CD36 表達顯著降低（P<0.05），血脂水平明顯降低（P<0.01）［19］。

這種差別可能是骨骼肌中的肌聯(lián)素釋放進血液，導(dǎo)致血漿中的肌聯(lián)素濃度升高，而骨骼肌的肌聯(lián)素濃度降低。國外有另一種觀點認為，脂肪和肌肉存在交叉串?dāng)_現(xiàn)象［20］。肥胖導(dǎo)致血漿脂肪因子脂聯(lián)素濃度升高，脂聯(lián)素通過內(nèi)分泌作用于骨骼肌，促進骨骼肌分泌如肌聯(lián)素等肌肉因子而導(dǎo)致肌肉中肌聯(lián)素濃度降低、血漿中肌聯(lián)素濃度升高。但就目前研究而言，肌聯(lián)素能夠促進脂肪細胞和肝細胞攝取脂肪酸，且不會促進脂肪細胞脂解。未來研究的問題應(yīng)該是運動對肌聯(lián)素骨骼肌濃度和血漿濃度的確切影響和機制。

3.2 肌聯(lián)素對2 型糖尿病的調(diào)控作用

由于2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患者10 年內(nèi)發(fā)生主要冠脈事件的危險與已患冠心病者同等，所以T2DM 被認為是冠心病的等危癥［21］，其主要的病理生理機制是胰島素抵抗伴有胰島β 細胞功能不全所致胰島素分泌不足［1］。肥胖和胰島素抵抗一般是伴隨出現(xiàn)的。體脂比的降低，即機體骨骼肌的增多伴隨胰島素的敏感性升高［22］，這提示肌聯(lián)素和胰島素抵抗相關(guān)。Yang 等［23］發(fā)現(xiàn)，在棕櫚酸酯處理C2C12 肌管的胰島素抵抗細胞模型上，肌聯(lián)素的表達是明顯降低的。他們通過蛋白質(zhì)印跡法測定后推測，細胞出現(xiàn)胰島素抵抗后可能會導(dǎo)致PI3K活性下調(diào)，促使分子量為38 kD 的促分裂素原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38-MAPK）表達上調(diào)，導(dǎo)致肌聯(lián)素的轉(zhuǎn)錄水平降低。他推測肌聯(lián)素通過上調(diào)骨骼肌PI3K 活性，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4 信使RNA（Glut4）受體，增加葡萄糖攝取，減輕胰島素抵抗。但這一研究無法辨別是棕櫚酸脂直接下調(diào)肌聯(lián)素表達，還是因為細胞的胰島素敏感性降低而使肌聯(lián)素表達降低。另外，有報道稱［24］，臨床糖尿病條件下，p38-MAPK 在心血管系統(tǒng)，尤其在心臟中異常表達。在轉(zhuǎn)基因動物模型中抑制p38-MAPK 活化或在糖尿病動物模型中注射p38-MAPK抑制劑均能夠顯著阻止糖尿病心肌病的發(fā)展。結(jié)合Yang的研究，肌聯(lián)素有望成為糖尿病心肌病的新型診斷指標(biāo)和治療靶點。

基于現(xiàn)有的研究，有部分研究者嘗試觀察人群中的血漿肌聯(lián)素濃度和胰島素的關(guān)系。韓國有兩項研究發(fā)現(xiàn)，女性人群在接受10 周運動訓(xùn)練后，血漿肌聯(lián)素濃度升高，胰島素抵抗顯著減少，推測血漿肌聯(lián)素濃度與胰島素抵抗指數(shù)之間呈負相關(guān)［25-26］。類似的，Li［27］通過對比T2DM患者和正常人群的血漿肌聯(lián)素濃度，發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的血漿肌聯(lián)素濃度是較低的。但國內(nèi)研究另有研究表明，T2DM 人群中的血漿肌聯(lián)素濃度是升高的［28-29］。更有趣的是，對比正常人群、葡萄糖耐量試驗異?；颊摺2DM 患者的血漿肌聯(lián)素濃度似乎與胰島素抵抗的嚴重程度呈正相關(guān)。Mi 等［30］甚至認為，血漿肌聯(lián)素濃度為64.0 μg/L 是胰島素抵抗的臨界值。

肌聯(lián)素在T2DM 的發(fā)生、發(fā)展中的機制尚不明確。但據(jù)目前的研究推測，肌聯(lián)素可能參與到胰島素抵抗和糖尿病心肌病的形成。目前已知的實驗研究結(jié)果和國內(nèi)的臨床研究結(jié)果是一致的，但可能入組的人種比較單一，且缺乏多中心的研究。韓國的研究結(jié)果出現(xiàn)差異可能是尚未校正運動后受試者的飲食、體脂率改變、運動促進骨骼肌分泌肌聯(lián)素等影響因素。未來應(yīng)該繼續(xù)探索肌聯(lián)素在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的確切機制以及開展更大規(guī)模的多中心臨床研究。

綜上所述，肌聯(lián)素在MIRI 中起到保護作用，有望成為冠脈血運重建后預(yù)防MIRI 的新治療靶點；它在冠心病患者的血漿濃度變化也有望成為預(yù)測冠心病嚴重程度的新指標(biāo)。肌聯(lián)素和冠心病相關(guān)的代謝疾病，如2 型糖尿病、肥胖等也關(guān)系密切，有望成為這些代謝性疾病診治的一個新的切入點。此外，由于冠心病發(fā)病機制涉及動脈粥樣硬化、葡萄糖-脂質(zhì)代謝紊亂和動脈粥樣硬化關(guān)系密切［31］，肌聯(lián)素可為動脈粥樣硬化的機制研究提供新思路。