王金玲綜述 蔡 威,2,3,4 王 瑩,4審校

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒消化營養(yǎng)科；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒外科；3.上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所；4.上海市小兒消化與營養(yǎng)重點實驗室（上海 200092）

當(dāng)腸道消化、吸收、運動或分泌功能不能滿足兒童正常生長發(fā)育所需的液體、電解質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)的最低限度時，被稱為腸衰竭（intestinal failure，IF）[1]。兒童IF的定義尚未統(tǒng)一，其中普遍被接受的是，由于腸道功能障礙需依賴于腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）至少90天，以維持生命和生長發(fā)育[1]。兒童IF常見病因包括短腸綜合征（short bowel syndrome,SBS）、胃腸道動力障礙，以及先天性腹瀉與腸病等，其中SBS是兒童IF最主要的病因[1]。隨著對IF認(rèn)識深入治療經(jīng)驗越來越豐富，IF預(yù)后得到很大改善。但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一以及發(fā)病率低，目前尚無足夠數(shù)據(jù)建立科學(xué)的診治指南。本文對小兒IF的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

兒童IF治療主要包括營養(yǎng)支持、藥物和手術(shù)治療等，需要消化科、外科、臨床營養(yǎng)科、臨床藥師、護(hù)理部等多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作完成。通過個體化的營養(yǎng)支持方案可幫助患兒盡可能實現(xiàn)全腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN），預(yù)防并及時干預(yù)常見并發(fā)癥，以獲得較大臨床效益[2]。

1 腸內(nèi)營養(yǎng)

EN比PN更具有生理和代謝優(yōu)勢，且更安全、價廉、易于管理。EN是腸道代償?shù)闹匾碳ひ蛩?，排除禁忌后?yīng)盡早開始[2]，但目前對于最佳EN方案仍存在爭議[3]。母乳喂養(yǎng)應(yīng)作為首選。母乳含有生長因子、必需氨基酸、免疫球蛋白以及其他可能促進(jìn)腸道代償?shù)闹匾庖叻肿覽3]。無法進(jìn)行母乳喂養(yǎng)或母乳不足時可選擇含短肽及中鏈三酰甘油（medium-chain triglycerides，MCT）比例較高的深度水解配方[3]。牛奶蛋白過敏患兒需使用氨基酸配方喂養(yǎng)[4]。能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)者應(yīng)優(yōu)先選擇經(jīng)口喂養(yǎng)[4]；無法耐受者應(yīng)選擇管飼喂養(yǎng)，其中鼻胃管更符合生理，還可促進(jìn)胃和胰腺分泌[5]。完全管飼者應(yīng)輔以非營養(yǎng)性吸吮，超過3個月應(yīng)考慮經(jīng)皮胃造瘺[6]。推薦開始時采用微量持續(xù)輸注法，12～25 mL/(kg·d)，持續(xù)5～10天；根據(jù)喂養(yǎng)耐受性逐漸加量，持續(xù)輸注至EN達(dá)到50%所需能量時考慮過渡至間歇喂養(yǎng)。臨床可通過觀察腹脹、嘔吐等癥狀，監(jiān)測糞便pH，記錄糞便/造口排出量等判斷胃腸道耐受性[6]。若腸道耐受，可從管飼喂養(yǎng)逐漸過渡至經(jīng)口喂養(yǎng)。

2 腸外營養(yǎng)

當(dāng)未能開始EN或不足時，常需要PN支持。PN制劑主要由脂肪乳劑、氨基酸、碳水化合物、電解質(zhì)、微量元素和維生素等組成，具體實施方案可參考2018年發(fā)布的《兒科腸外營養(yǎng)指南》[7]。長期PN能挽救患兒生命，但會導(dǎo)致并發(fā)癥，腸衰竭相關(guān)肝損害（intestinal failure-associated liver disease，IFALD）為最常見的并發(fā)癥[1]。傳統(tǒng)的大豆油脂肪乳劑含較多ω-6多不飽和脂肪酸和植物甾醇等促炎因子，可促進(jìn)IFALD的發(fā)展[8]。魚油脂肪乳劑富含ω-3多不飽和脂肪酸，可改善IFALD嚴(yán)重程度，降低SBS死亡率[9]。多種油脂肪乳劑（SMOF)由大豆油、MCT、橄欖油和魚油混合制成，肝毒性小[9]。單獨使用魚油脂肪乳劑已被證實能有效逆轉(zhuǎn)腸外營養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積[10]。推薦IF患兒常規(guī)應(yīng)用SMOF，發(fā)生肝損害時改用魚油脂肪乳劑[4]。近期數(shù)據(jù)表明，長期使用PN時，脂肪乳劑劑量限制在1 g/(kg·d)可改善IFALD嚴(yán)重程度或降低其發(fā)生率，而＜1 g/(kg·d)時易發(fā)生必需脂肪酸缺乏[11]。對無法脫離PN的IF患兒，家庭腸外營養(yǎng)（HPN）可讓患兒生活在熟悉的環(huán)境中，并可縮短腸移植術(shù)后患兒PN依賴時間和降低死亡率[12]。HPN方案需針對患兒及其家庭進(jìn)行個體化制定[13]。營養(yǎng)支持治療期間應(yīng)連續(xù)測量體質(zhì)量、身長/身高、頭圍、上臂圍等評估生長情況，定期監(jiān)測肝功能、電解質(zhì)、維生素、微量元素等，及早識別并發(fā)癥并進(jìn)行處理。

3 并發(fā)癥防治

3.1 腸道菌群失調(diào)

小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是由于腸道運動失調(diào)使其清除細(xì)菌能力下降導(dǎo)致小腸存在過多細(xì)菌[4]，其主要原因有持續(xù)管飼喂養(yǎng)、缺乏回盲瓣及使用抑酸劑等[1]。SIBO治療仍存在較大爭議，包括廣譜抗生素（針對厭氧菌和革蘭陰性菌）、益生菌或益生元[14]。周期性使用抗生素為常用治療方案，但存在選擇性高度耐藥的風(fēng)險[4]。結(jié)腸菌群高代謝是因小腸吸收不良使大量未消化碳水化合物到達(dá)結(jié)腸所致，臨床上表現(xiàn)為腹脹、惡心[4]。目前無明確的治療方法，有限制腸道碳水化合物攝入，口服甲硝唑、新霉素、萬古霉素；也有使用益生菌、益生元，或益生菌與益生元混合制劑，但療效不確切[15]。IF治療始終應(yīng)考慮腸道微生物群是促進(jìn)腸道代償?shù)闹饕蛩?，不能因不必要、不適當(dāng)使用抗生素而加重腸道菌群失調(diào)[4]。

3.2 腸衰竭相關(guān)肝損害

IFALD是需長期PN支持的IF患兒最重要的并發(fā)癥[4]。目前無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，廣泛接受的定義為：肝酶、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶升高超過參考值上限1.5倍，且持續(xù)≥6周[16]。IFALD由多因素相互作用所致，其中最重要的因素是中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染或SIBO[4]。IFALD治療策略為及時、恰當(dāng)?shù)靥幚硪阎涂筛深A(yù)的危險因素，但療效尚缺乏證據(jù)[17]。

3.3 中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染

中心靜脈通道是長期PN支持的重要通路，而IF由于營養(yǎng)不良、腸屏障功能受損等，中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染發(fā)生率高。中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染危險因素包括導(dǎo)管置入位置、留置時間、護(hù)理方式、裝置類型及PN配置方式等[18]。回顧研究顯示，PICC相比CVC發(fā)生中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染的概率沒有增加，而置入過程和護(hù)理相比存在優(yōu)勢，故推薦PICC為首選[19]。發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)感染時需權(quán)衡清除感染源和拔除或置換導(dǎo)管后形成血栓風(fēng)險之間的利弊，一般經(jīng)3天正規(guī)抗感染后仍不能清除血流感染時才考慮拔除[5]。乙醇是一種廣譜抗菌劑，預(yù)防性使用乙醇封管可降低中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染發(fā)生率和導(dǎo)管置換率，但存在血栓形成或?qū)Ч茏枞蛿嗔扬L(fēng)險[20]。

3.4 微量營養(yǎng)素缺乏

微量營養(yǎng)素對患兒生長發(fā)育和腸道代償都很重要，但I(xiàn)F患兒由于腸道吸收不良等原因常導(dǎo)致微量營養(yǎng)素缺乏[5]?；仡櫺匝芯匡@示，在成功過渡至經(jīng)口全EN患兒中最常見的微量營養(yǎng)素缺乏為鋅（51.6%）、銅（38.7%）、維生素D（32.3%）、磷（25.8%），其他較少見的為維生素B12（9.7%）、鎂（9.7%）、鐵（6.5%）、鈣（3.2%）[21]。故建議對IF患兒常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測并給予個體化微量營養(yǎng)素補充。

3.5 吻合口潰瘍

吻合口潰瘍是腸切除吻合術(shù)后一種罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，在兒童中較多見，主要表現(xiàn)為消化道出血，可致危及生命的嚴(yán)重缺鐵性貧血[4]。吻合口潰瘍通常為多發(fā)性，多位于回結(jié)腸吻合口近端，治療效果不佳，抗生素、益生菌和抗炎藥物對誘導(dǎo)長期緩解無效，即使手術(shù)切除后仍有復(fù)發(fā)。吻合口潰瘍復(fù)發(fā)可發(fā)生在脫離PN幾年后，故需要長期隨訪[4]。

4 常用藥物治療

IF常用藥物治療包括抑制胃酸分泌藥物、抗生素及益生菌等[1]。抑制胃酸分泌藥物主要有質(zhì)子泵抑制劑和組胺H2受體拮抗劑[6]。但有數(shù)據(jù)表明，抑酸劑與呼吸道和消化道感染（包括SIBO）相關(guān)，故應(yīng)密切監(jiān)測其療效并及時停用[1]。生長抑素類藥物可抑制消化液分泌，減少水電解質(zhì)丟失，但其影響小腸代償、抑制胰酶分泌和膽囊收縮，易出現(xiàn)膽結(jié)石，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用[6]。研究表明，益生菌可增加感染風(fēng)險，雖證據(jù)尚不足，但在中心靜脈置管患兒中不宜使用[1]。用胃腸激素促進(jìn)腸道代償有用于治療IF的前景[4]。據(jù)報道，胰高血糖素樣肽-2類似物Teduglutide，當(dāng)劑量為0.025～0.05 mg/(kg·d)時耐受性良好，并可能促進(jìn)EN耐受性、減少對PN的需求[22]。

5 手術(shù)治療

存在IF風(fēng)險的患兒初次手術(shù)時應(yīng)盡可能保留所有可能存活的腸道，特別是小腸。出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥致營養(yǎng)支持通路喪失的患兒有腸道移植或腸肝聯(lián)合移植的指征[6]，但目前國內(nèi)尚未開展。

6 不同病因IF的治療策略

6.1 短腸綜合征

SBS為兒童IF最常見病因，由于小腸大部分切除、曠置及先天性短腸等原因，使小腸功能受限，無法滿足患兒的正常生長發(fā)育，有腹瀉、脫水、電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)不良等表現(xiàn)[1]?；町a(chǎn)兒中SBS發(fā)病率約2.45/萬，在出生體質(zhì)量＜1 500 g的極低出生體質(zhì)量兒中的發(fā)病率較高，約7/1000[1]。多數(shù)SBS繼發(fā)于小腸切除術(shù)后，常見原發(fā)病有腸閉鎖、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腸扭轉(zhuǎn)等，兒童以腸扭轉(zhuǎn)最常見。SBS的治療目的是促進(jìn)腸道代償以達(dá)到全EN、脫離PN及減輕并發(fā)癥。EN為腸切除術(shù)后腸道代償?shù)闹匾碳ひ蛩?，故SBS患兒應(yīng)盡早開始EN[2]。SBS患兒剩余腸道吸收功能受限，故應(yīng)結(jié)合患兒體質(zhì)量增長情況逐漸減少PN而非單純依據(jù)EN增加量來減少PN[2]。具體營養(yǎng)支持及并發(fā)癥防治詳見上述EN、PN及并發(fā)癥部分。

6.2 慢性假性腸梗阻

除SBS，慢性假性腸梗阻（pediatric intestinal pseudo-obstruction,PIPO）也是造成IF的原因之一。假性腸梗阻是指腸道從功能上無法推動腸道內(nèi)容物前進(jìn)，但并不存在機(jī)械性梗阻。新生兒期發(fā)病者癥狀持續(xù)2個月以上，非新生兒期發(fā)病者癥狀持續(xù)6個月以上時，才可診斷為PIPO[23]。目前PIPO仍缺乏有效且特異治療手段，治療目標(biāo)主要是改善營養(yǎng)狀況、緩解癥狀、防治感染。因兒童處于生長發(fā)育階段，隨營養(yǎng)狀況改善，部分患兒腸道動力將有所改善，故營養(yǎng)支持可能為其最重要的治療手段[24]。臨床常使用促腸動力藥物來改善腸道動力，紅霉素是兒科常用促腸動力藥，特異性激動近端胃腸道胃動素受體進(jìn)而促進(jìn)胃竇收縮及胃排空，但僅少數(shù)病例有效，且易出現(xiàn)快速耐藥。其他藥物如新斯的明、多潘立酮、奧曲肽等整體效果均不理想，兒科PIPO中唯一相對比較有效的藥物為西沙比利，但由于腸外不良反應(yīng)較明顯目前國內(nèi)兒科并未應(yīng)用。手術(shù)治療對PIPO效果有限，甚至可加重病情，所以必須經(jīng)過謹(jǐn)慎、嚴(yán)格評估后才能考慮手術(shù)治療?；純簯?yīng)行腸壁全層活檢以明確病理基礎(chǔ)。胃造瘺空腸置管或空腸造瘺可有效降低腹脹、嘔吐，且可提供一種EN途徑；腹脹癥狀減輕后可明顯改善消化道運送能力，從而降低住院率及手術(shù)率[23-24]。

6.3 先天性腹瀉與腸病

慢性難治性腹瀉是兒童IF重要原因之一，為先天性和后天性致病因素導(dǎo)致的一組疾病。其中單基因變異相關(guān)的遺傳性腹瀉是臨床上診療最為棘手的罕見病，也稱為先天性腹瀉與腸病，包括先天性簇絨腸病、微絨毛包涵體病、失氯性腹瀉、極早發(fā)型炎癥性腸病等[25]。先天性腹瀉與腸病診斷困難，治療手段有限，預(yù)后差。雖已發(fā)現(xiàn)一些已知致病基因的新發(fā)變異，包括MYO5B、SLC26A3、EPCAM，但仍需進(jìn)一步研究驗證。

微絨毛包涵體病又稱先天性微絨毛萎縮，主要與MYO5B12、STX313、STXBP214等基因有關(guān)，其特征是微絨毛變鈍或缺失，腸細(xì)胞內(nèi)包涵體堆積。目前尚無對微絨毛包涵體病和相關(guān)腹瀉的有效治療方法，預(yù)后主要取決于終身全PN和小腸移植和/或腸肝聯(lián)合移植[25-26]。

先天性簇絨腸病又稱腸上皮發(fā)育不良，主要與EPCAM、SPINT2等基因有關(guān)，這些患兒的十二指腸至大腸可見到典型的簇絨狀腸上皮細(xì)胞。在生后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即出現(xiàn)與母乳或配方喂養(yǎng)無關(guān)的難治性腹瀉，即使禁食也不能改善大量水樣便。一些表型較輕的嬰兒可能予以3～6次/周的全PN支持即可，但大多數(shù)先天性簇絨腸病需要終生全PN治療，最終可導(dǎo)致不可逆的腸衰竭而需腸移植[25-26]。

綜上所述，由于多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作的開展、優(yōu)化脂肪乳劑的使用、專業(yè)CVC管理及胃腸激素類似物使用，IF患兒的存活率有了顯著提高[19]。但仍有部分患兒無法實現(xiàn)經(jīng)口全EN，甚至出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，IF的治療依然具有很大挑戰(zhàn)。