寧愛玲，禹順英，傅迎美

抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是心境障礙的主要類型，預(yù)計到2030年將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第一大原因。目前臨床上治療MDD主要以抗抑郁藥為主，雖然經(jīng)典抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)在MDD治療過程中具有良好的耐受性，但仍有一些不足，如起效慢、緩解率低等。氯胺酮是苯環(huán)己哌啶的衍生物，1965年Domino等[1]首次進(jìn)行了氯胺酮的臨床研究，發(fā)現(xiàn)該藥物是一種有效的鎮(zhèn)痛劑，常用作手術(shù)麻醉劑或麻醉誘導(dǎo)劑。此外，因其解離性、欣快性的特點用作毒品“K粉”。眾多實驗表明，氯胺酮還具有快速抗抑郁作用。本文將對氯胺酮快速抗抑郁作用、潛在機制及其對映異構(gòu)體和代謝物等做簡要綜述，希望能使氯胺酮的良好抗抑郁效果獲得人們的認(rèn)識，并為改進(jìn)氯胺酮的結(jié)構(gòu)使其更適于臨床應(yīng)用提供信息。

1 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年，Berman等[2]對7例MDD患者進(jìn)行了隨機交叉試驗，在注射氯胺酮(0.5 mg/kg)72 h內(nèi)，顯示出抑郁癥狀的顯著改善；這是首次報道氯胺酮快速抗抑郁的臨床試驗。隨后一項研究表明單次靜脈注射氯胺酮(0.5 mg/kg)可產(chǎn)生強大而快速的抗抑郁作用，其在輸注后2 h內(nèi)起效，并顯著持續(xù)1周[3]。Irwin等[4]首次證明口服氯胺酮治療MDD和焦慮癥的有效性，MDD住院患者持續(xù)28 d每天口服氯胺酮(0.5 mg/kg)，給藥后幾乎立即出現(xiàn)抑郁癥狀的顯著改善并持續(xù)至少1周，不良反應(yīng)也非常微弱。之后，一項隨機、雙盲、交叉研究顯示，鼻內(nèi)氯胺酮(50 mg)在24 h內(nèi)改善了MDD患者的抑郁癥狀，其耐受性良好，具有最小的精神模仿或解離效應(yīng)；此研究為鼻用氯胺酮的快速抗抑郁作用提供了第1個受控的證據(jù)[5]。Loo等[6]進(jìn)行了一個安慰劑對照試驗，比較皮下、肌內(nèi)注射和靜脈注射氯胺酮的抗抑郁反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)具有相似的抗抑郁作用。然而，皮下注射的不良反應(yīng)最少。Grunebaum等[7]的隨機臨床試驗證實，與咪達(dá)唑侖相比，輔助氯胺酮能在24 h內(nèi)顯著降低MDD患者的臨床自殺意念。Alberich等[8]從1篇臨床試驗、5篇隊列研究、4篇病例報告中分析得出，氯胺酮也可治療雙相障礙，但其有效持續(xù)時間很短，不良反應(yīng)一般發(fā)生在輸注時，并在1～2 h內(nèi)趨于完全消失。而且氯胺酮在MDD的小鼠模型中也有類似作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)亞麻醉劑量的氯胺酮單次給藥聯(lián)合口服抗抑郁劑(艾司西酞普蘭)有快速啟動抗抑郁療效的作用[10]。此外，也有Meta分析顯示，氯胺酮治療難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)有顯著療效，其對于TRD的治療具有廣闊的前景[11]。

2 潛在機制

氯胺酮是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的非競爭性拮抗劑，在抗藥性MDD和焦慮/抑郁的嚙齒動物模型中顯示出快速的抗抑郁活性，其潛在機制有涉及NMDA受體去抑制假說。這一理論假設(shè)抗抑郁劑對氯胺酮的反應(yīng)是通過選擇性阻斷NMDA受體對γ-氨基丁酸(GABA)能抑制中間神經(jīng)元的作用而啟動的，這反過來又降低了神經(jīng)元間的活動，導(dǎo)致錐體神經(jīng)元的去抑制和谷氨酸能激發(fā)的增強。然后導(dǎo)致α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體激活，增強腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)釋放[12]，酪氨酸激酶受體B(TrkB)激活[13]，以及隨后通過激活哺乳動物雷帕霉素(mTOR)的機制靶點來促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[14]。另一個獲得越來越多支持的理論是，氯胺酮阻斷參與自發(fā)突觸傳遞的突觸NMDA受體，其使鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性真核延伸因子2激酶(eEF2K)失活，導(dǎo)致真核生物真核延伸因子2(eEF2)去磷酸化，進(jìn)而抑制海馬BDNF蛋白的合成。該信號通路增強突觸AMPA受體反應(yīng)，從而產(chǎn)生抗抑郁療效[15]。另有報道氯胺酮通過哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1(mTORC1)下游分子真核起始因子4E結(jié)合蛋白(4E-BPs)中的4E-BP1以及4E-BP2發(fā)揮抗抑郁作用，這種機制與海馬腦區(qū)突觸傳遞密切相關(guān)[16]。在此方面我國科研人員也有重大研究發(fā)現(xiàn)，Cui等[17]團(tuán)隊的研究首次揭示了大腦外側(cè)韁核的簇狀放電是MDD發(fā)生的充分條件，氯胺酮直接抑制外側(cè)韁核中的NMDA受體，該區(qū)域編碼負(fù)價信號并促進(jìn)行為厭惡，并抑制神經(jīng)元的突然放電以介導(dǎo)快速抗抑郁作用。另有報道提出氯胺酮代謝物作為氯胺酮抗抑郁藥的關(guān)鍵介質(zhì)[18]，通過在海馬中引發(fā)突觸功效，并以獨立于 NMDA 受體的方式起作用。

3 氯胺酮的對映異構(gòu)體及其代謝物

3.1 (S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮 氯胺酮分(S)-氯胺酮(右旋氯胺酮)和(R)-氯胺酮(左旋氯胺酮)，與(R)-氯胺酮相比，(S)-氯胺酮的鎮(zhèn)痛和麻醉效力至少高兩倍。有研究認(rèn)為，(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮都具有抗抑郁作用。

Paul等[19]比較了氯胺酮和(S)-氯胺酮輸液治療兩個TRD患者的效果發(fā)現(xiàn)，(S)-氯胺酮可能在耐藥性MDD中發(fā)揮與氯胺酮類似的抗抑郁作用，而與氯胺酮相比，(S)-氯胺酮可能不良反應(yīng)較少，并且耐受性更好。Daly等[20]一項多中心、雙盲、隨機研究采用(S)-氯胺酮鼻腔噴霧劑(56或84 mg)加口服抗抑郁藥治療TRD，發(fā)現(xiàn)在口服抗抑郁藥治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用(S)-氯胺酮鼻腔噴霧劑，與服用抗抑郁藥加安慰劑相比，在延緩復(fù)發(fā)方面具有明顯的臨床意義。Réus等[21]利用大鼠母嬰分離抑郁模型研究單劑量氯胺酮(15 mg/kg)對母體剝奪成年大鼠大腦行為和與抑郁相關(guān)的氧化應(yīng)激的影響，發(fā)現(xiàn)單劑量的(S)-氯胺酮能夠誘導(dǎo)長期抗抑郁作用，并保護(hù)在母體剝奪后成年大鼠的氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷；這是第1個顯示氯胺酮對母體剝奪成年大鼠具有長期抗抑郁和抗氧化作用的研究。Ebrahimi-Ghiri等[22]揭示聯(lián)合使用無效劑量(S)-氯胺酮(2.5 mg/kg)和URB597(0.1 mg/kg)在雄性NMRI小鼠中可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗抑郁的作用，提出聯(lián)合應(yīng)用氯胺酮和URB597可能是治療MDD和疼痛的有效策略。Zhang等[23]通過懸尾試驗、強迫游泳試驗和蔗糖偏好性試驗(SPT)等研究發(fā)現(xiàn)，單次劑量的(R)-氯胺酮在新生兒暴露于地塞米松(DEX)的幼年小鼠中產(chǎn)生了快速和持久的抗抑郁作用，表明(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮顯示出更強的效力和更長的抗抑郁作用。為了闡明氯胺酮兩種立體異構(gòu)體潛在的治療機制，Yang等[24]研究了其對BDNF-TrkB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和特定腦區(qū)突觸形成的影響，單次劑量的兩種氯胺酮立體異構(gòu)體可以在MDD的社會失敗壓力模型中產(chǎn)生快速的抗抑郁作用，(R)-氯胺酮可以在該嚙齒動物模型中引發(fā)持續(xù)的抗抑郁作用。重要的是相對(S)-氯胺酮，(R)-氯胺酮似乎是一種有效、持久和安全的抗抑郁劑，因為(R)-氯胺酮沒有精神病毒不良反應(yīng)和濫用的可能性。此外，Hashimoto等[25]利用[11C]雷氯必利和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)發(fā)現(xiàn)單次輸注(S)-氯胺酮(0.5 mg/kg)，而不是(R)-氯胺酮，導(dǎo)致猴紋狀體中多巴胺D2/3受體的結(jié)合可用性降低。研究表明(S)-氯胺酮可引起紋狀體中多巴胺的釋放，并且其釋放可能與(S)-氯胺酮的擬精神病作用有關(guān)。最近，Chang等[26]在慢性社會失敗壓力模型中比較了經(jīng)鼻給藥氯胺酮及其兩種對映體對小鼠的抗抑郁作用和不良反應(yīng)，抗抑郁作用的強弱順序為(R)-氯胺酮>氯胺酮>(S)-氯胺酮；相反，不良反應(yīng)發(fā)生的順序是(S)-氯胺酮>氯胺酮>(R)-氯胺酮。因此，經(jīng)鼻給藥(R)-氯胺酮可能比氯胺酮和(S)-氯胺酮更安全。

3.2 氯胺酮代謝產(chǎn)物 氯胺酮主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 氧化酶代謝，其主要代謝產(chǎn)物為去甲氯胺酮(NK)、脫氫去甲氯胺酮(DHNK)和羥基去甲氯胺酮(HNK)等。Paul等[27]研究發(fā)現(xiàn)，NK及(2S，6S)-HNK在體外和體內(nèi)都具有有效的藥理學(xué)活性，并且有助于亞麻醉劑量的氯胺酮產(chǎn)生的分子效應(yīng)，其均可激活mTOR信號通路，這與氯胺酮的快速抗抑郁作用有關(guān)，包括誘導(dǎo)突觸發(fā)生和行為反應(yīng)。Yang等[28]報道，(S)-NK在嚙齒動物模型中顯示出快速和持續(xù)的抗抑郁作用，(S)-NK在炎癥和慢性社會挫折應(yīng)激模型中的抗抑郁作用強于(R)-NK；與(S)-氯胺酮相比，(S)-NK不會引起行為和生化異常。綜合考慮，(S)-NK可能是一種比(S)-氯胺酮更安全的抗抑郁藥。Zanos等[29]在Nature發(fā)表論文顯示，(2R,6R)-HNK都表現(xiàn)出了很好的抗抑郁作用，而且其不依賴于NMDAR抑制，但涉及AMPAR的早期和持續(xù)活化(海馬突觸中GluA1和GluA2增加)；此外還確定(2R，6R)-HNK缺乏與氯胺酮相關(guān)的不良反應(yīng)。但Shirayama等[30]利用動物模型研究發(fā)現(xiàn)，(R)-氯胺酮比其代謝產(chǎn)物(2R，6R)HNK顯示出更強的效力和更長的抗抑郁作用。另有研究發(fā)現(xiàn)(2R，6R)-HNK和(2S，6S)-HNK對不同的應(yīng)激誘導(dǎo)行為有保護(hù)作用，(2S，6S)-HNK可以減輕雄性小鼠的習(xí)得性恐懼，(2R，6R)-HNK可以預(yù)防應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。最近，有研究比較了(R)-NK、(S)-NK、(2R，6R)-HNK和(2S，6S)-HNK在慢性皮質(zhì)酮(CORT)注射誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中的作用，結(jié)果表明(S)-NK和(2S，6S)-HNK在嚙齒動物中具有強烈的快速和持續(xù)的抗抑郁作用[31]。

4 總結(jié)和展望

氯胺酮在MDD治療方面的作用為其臨床研究開辟了新的領(lǐng)域，氯胺酮及其對映異構(gòu)體以及主要的代謝產(chǎn)物在長期大劑量使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)，仍是有待解決的問題。2019年3月5日，(S)-氯胺酮鼻噴霧劑被美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為新型抗抑郁藥，用于治療TRD，聯(lián)合使用(S)-氯胺酮鼻噴霧劑和抗抑郁藥可能是治療MDD的有效策略。但(R)-氯胺酮的臨床研究正在進(jìn)行中，在MDD動物模型中的，(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮具有更高的效力和更長的抗抑郁作用，且不良反應(yīng)更少。但目前還沒有(R)-氯胺酮臨床研究結(jié)果相關(guān)報道，建議進(jìn)一步開展包括MDD患者在內(nèi)的大規(guī)模臨床試驗?；钚源x物的鑒定是神經(jīng)精神藥理學(xué)和精神疾病藥物發(fā)展史上一個非常重要的部分。通過闡明活性代謝物的作用機制，證明了藥物發(fā)現(xiàn)新方法的發(fā)展方向。在氯胺酮的眾多代謝物中，(S)-NK和(2R，6R；2S，6S)-HNK均顯示出抗抑郁作用，但均需要更多跨實驗室的深入研究，其潛力需要進(jìn)一步評估，發(fā)現(xiàn)氯胺酮抗抑郁作用新的分子和細(xì)胞靶點，這將有助于開發(fā)新的抗抑郁藥物，同時避免氯胺酮的不良反應(yīng)。