王洺輝 曾惠清， 黃秋芬 蔡芋晴 李琪

2. 361004 福建 廈門，廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

眾所周知，慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患者的肺部結(jié)構(gòu)和臨床表現(xiàn)以及治療效果均存在明顯異質(zhì)性[1]。例如，具有相似程度的肺功能損害的個別慢阻肺患者在癥狀，運(yùn)動能力和急性發(fā)作風(fēng)險方面可能存在很大差異。此外，這些患者在實(shí)質(zhì)損害和氣道異常的程度上也可能存在明顯差異。最后，慢阻肺的病理決定因素通常位于周圍肺部的靜默區(qū)域，它們可能會進(jìn)展緩慢而未被發(fā)現(xiàn)或被錯誤地歸因于年齡的增長，直到疾病相當(dāng)嚴(yán)重。作為慢阻肺的診斷，肺功能測定是一種可靠，簡單，無創(chuàng)，安全且不昂貴的方法。但是僅僅依靠使用肺活量標(biāo)記物來診斷和表征該疾病，限制了我們對慢阻肺的深層次的了解以及對該病的個性化臨床管理。目前醫(yī)學(xué)成像在慢阻肺的管理中仍發(fā)揮著一定的作用，影像學(xué)檢查并未改善晚期慢阻肺患者的預(yù)后。但是，它可以提供信息以增強(qiáng)診斷，推進(jìn)個性化疾病表型以及協(xié)助評估對治療的反應(yīng)。在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)介紹如何在慢阻肺診斷，疾病評估、預(yù)后，治療選擇中，使用常規(guī)醫(yī)學(xué)成像，以及新興的分子成像技術(shù)，如何增強(qiáng)這些常規(guī)工具并可能改善以患者為中心的結(jié)果。

CT結(jié)構(gòu)測量和表型

慢阻肺是一種異質(zhì)性疾病，由個體內(nèi)各種組合和嚴(yán)重程度的病理過程引起，包括肺氣腫性肺組織破壞，大氣道疾病和功能性小氣道疾病(functional small airways disease，fSAD)。fSAD和肺氣腫是慢阻肺的兩個主要組成部分，廣泛存在于這些患者中，并且在慢阻肺表型譜具有不同的貢獻(xiàn)，這一點(diǎn)已被廣泛接受，因此診斷潛在表型的能力可以改善患者的治療和預(yù)后[2]。

一、肺氣腫

1 肺氣腫表型遺傳因素 吸煙者肺部疾病的不同表型表達(dá)部分取決于遺傳因素。具體而言，在使用HRCT進(jìn)行的家庭研究中，我們觀察到存在家族聚集現(xiàn)象，而與肺氣腫的表型無關(guān)，這表明存在定義該表型的遺傳決定因素[3]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)與肺部HRCT中低密度區(qū)域的擴(kuò)展，甚至某些遺傳基因位點(diǎn)與慢阻肺患者人群中肺氣腫的存在和擴(kuò)展顯著相關(guān)[4]。例如，使用這些基于不同種群的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，Manichaikul等人[5]確定了幾個與肺氣腫百分比的相關(guān)基因(SNRPF、PPT2、MAN1C1)和(上葉肺氣腫)/(下葉肺氣腫)比率的相關(guān)基因(MAN2B1、DHX15和MGAT5B)。在患有慢阻肺的個體中(來自Eclipse、NETT和GenKOLs隊(duì)列)，Kong等人[6]發(fā)現(xiàn)BICD1中的SNP與放射科醫(yī)生視覺評估所確定的肺氣腫的存在有關(guān)。一種特殊情況是由于α-1抗胰蛋白酶缺乏引起的先天性肺氣腫，因?yàn)樗怯删幋a該蛋白的基因中的遺傳突變產(chǎn)生的，通常導(dǎo)致在吸煙者中出現(xiàn)早期肺氣腫[7]。這些研究證明了肺氣腫表型的分化是遺傳-吸煙的相互過程。

2 肺氣腫結(jié)構(gòu)測量方法 在慢阻肺中，CT可以確定關(guān)鍵的形態(tài)學(xué)特征，包括肺氣腫、支氣管壁增厚和氣體滯留。這些病理直接導(dǎo)致氣流阻塞，因此CT有可能為慢阻肺潛在的病理生理變化提供重要的洞察力[1]。肺氣腫在慢阻肺患者中非常常見。在CT圖像中，由于組織丟失和空氣增加，這表現(xiàn)為低密度區(qū)域。CT密度測量閾值和百分位數(shù)已被廣泛用于肺氣腫的定量，包括-950HU下低密度區(qū)和頻率分布曲線上第15個百分位數(shù)[8]。圖1顯示的CT圖像突出顯示了所有小于-950HU閾值的肺體素。CT氣道樹的三維重建和低密度簇(根據(jù)不同的肺葉進(jìn)行顏色編碼)也被顯示。雖然中、重度慢阻肺患者肺氣腫主要分布在上、中葉，但低衰減聚類分析也直觀地顯示了肺氣腫大泡的大小、位置和定量測量。

3 肺氣腫測量的臨床意義 研究證實(shí)，CT密度測定顯示慢阻肺患者的肺氣腫水平高于健康吸煙者[9]。也有令人信服的證據(jù)表明，CT密度測定與氣流阻塞有很強(qiáng)的相關(guān)性[10]。慢阻肺基因研究對4 000多張CT掃描的分析顯示，低密度衰減區(qū)百分比<950 HU與第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 s，F(xiàn)EV1)呈強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)，并顯示GOLD分級加重。CT密度測量還與肺內(nèi)氣體轉(zhuǎn)移、6分鐘步行距離、 BODE評分[11]有很強(qiáng)的相關(guān)性。近年來，許多研究表明，諸如呼吸困難，鍛煉能力、肺充氣程度[12]等變量可以獨(dú)立于肺功能預(yù)測死亡率，而它們甚至比FEV1本身更能預(yù)測死亡風(fēng)險。這證明將肺氣腫-過度充氣慢阻肺表型定義和建立為一組具有較高死亡風(fēng)險的患者，這將在治療上具有指導(dǎo)意義。

幾項(xiàng)研究表明，在中度或重度慢阻肺和過度充氣患者中使用支氣管擴(kuò)張劑后，用力肺活量有所改善，吸氣量有所改善，空氣潴留有所減少，但FEV1沒有明顯改善[13]。隨著支氣管阻塞變得更加嚴(yán)重，改善的程度越小。NETT(the National Emphysema Treatment Trial，國家肺氣腫治療試驗(yàn))研究也未顯示出手術(shù)干預(yù)相對于保守治療的優(yōu)越性。NETT表明，晚期上葉肺氣腫和運(yùn)動能力受限的患者在肺減容手術(shù)后有所改善[14]。在使用支氣管內(nèi)鏡治療嚴(yán)重肺氣腫方面也取得了相當(dāng)大的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)，在患有嚴(yán)重異質(zhì)性肺氣腫的正確患者中，這些治療可以顯著改善肺功能。CT成像還可以識別可以接受手術(shù)的大皰性疾病，大皰性切除術(shù)可以改善健康狀況。因此，重度慢阻肺患者需要CT成像來確定哪些患者適合使用這些技術(shù)。

二、大氣道結(jié)構(gòu)和管理：

1 氣道結(jié)構(gòu)的測量 氣道疾病、慢性支氣管炎和慢性排痰也是慢阻肺的標(biāo)志性病理特征。近端氣道可以用CT方法直接顯示和量化，許多方法被用來分割氣道樹，然后量化氣道壁的尺寸。中央氣道的壁厚代表著一個獨(dú)特的病理過程，并且已證實(shí)大、中氣道的管壁增厚反映了小氣道的增厚[15]。臨床研究中使用的測量方法之一是平均氣道壁面積(wall area percentage，WA)，或以百分比(WA%)表示的氣道壁面積，顯示它與小氣道的組織學(xué)測量顯著相關(guān)[16]。另一種常用的CT氣道測量方法是氣道壁厚的標(biāo)準(zhǔn)化測量方法。此測量稱為Pi10，通過繪制氣道壁面積的平方根與每個被測氣道的內(nèi)周長，并使用回歸線來計算內(nèi)周長為10 mm的典型氣道的氣道壁面積的平方根，從而得出該測量值。

2 氣道測量的臨床意義 支氣管壁厚度(bronchial wall dimensions，BWT)增加是氣道炎癥的標(biāo)志，并且可能與慢性支氣管炎或頻繁加重有關(guān)。研究表明，支氣管壁厚度的增加與病情加重的死亡率有關(guān)[17]。Han等[18]通過在頻繁發(fā)作的患者中氣道壁厚度的增加證明了這一點(diǎn)。盡管在GenKOLS(Genetic COPD)研究中，隨著Pi10的增加，死亡率通常沒有增加，但是在患有嚴(yán)重肺氣腫的亞組中，Pi10與死亡率有關(guān)[19]。Perera等人發(fā)現(xiàn)慢阻肺中合并BWT增加患者表現(xiàn)出更多的痰液分泌量和氣道炎癥，這可能與慢阻肺合并BWT增加的患者基礎(chǔ)痰IL-6和IL-8水平較高有關(guān)，并且可能導(dǎo)致慢阻肺急性加重率和因加重而住院率的增加。同樣，Burgel[20]等人證實(shí)，在經(jīng)常惡化的患者中，55%伴有慢性咯痰和咳嗽，而不伴有支氣管高分泌的患者只有22%(P<0.001)，在過度分泌型患者中住院的風(fēng)險更大。頻繁惡化與慢性支氣管高分泌之間的聯(lián)系獨(dú)立于其他已知的反復(fù)惡化的危險因素，如FEV1、年齡、心血管合并癥或主動吸煙，這些因素證實(shí)了BWT、慢性咯痰是惡化的顯著標(biāo)志。

3 慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張 CT成像還可以發(fā)現(xiàn)慢阻肺伴發(fā)的肺部病變。支氣管擴(kuò)張尤其普遍，常見于中重度慢阻肺患者，并與咳痰增多、慢性支氣管感染和反復(fù)加重有關(guān)。研究表明[21]20%～50%的慢阻肺患者有這種疾病的CT證據(jù)。出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張時，氣流阻塞加重，病情加重，氣道和全身炎癥加重，死亡率升高。HRCT上顯示BW增加的大多數(shù)患者也顯示出支氣管擴(kuò)張的變化，病情加重或住院。這種更嚴(yán)重的炎癥的原因尚未確定，在某些患者中，這可能是由于氣道中存在潛在的致病微生物(potentially pathogenic microorganisms，PPM)所致。研究發(fā)現(xiàn)，患有支氣管擴(kuò)張的成年人的微生物群以假單胞菌或嗜血桿菌(或在某些情況下兩者都不)為主[22]，并且與不良臨床結(jié)果、病情惡化和死亡率相關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯可降低病情惡化的風(fēng)險和群體感應(yīng)基因的表達(dá)，因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯有潛在的群體感應(yīng)抑制劑的作用。臨床試驗(yàn)表明[23]，在病情穩(wěn)定的合并支氣管擴(kuò)張的重度慢阻肺患者中，使用這些藥物可以顯著減少病情惡化的次數(shù)，但可能會增加出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險。但是考慮到PPM的潛在作用，也有人建議在穩(wěn)定期間使用抗生素可能有助于減少病情惡化。綜上，支氣管擴(kuò)張癥與慢阻肺并存時應(yīng)該視為嚴(yán)重合并癥。幸運(yùn)的是，支氣管擴(kuò)張的診斷相對于哮喘和慢阻肺的診斷更為客觀，因?yàn)樗贑T掃描和臨床病史。影像學(xué)檢查可以顯示支氣管擴(kuò)張，右心室擴(kuò)大，冠狀動脈鈣化或肌肉減少癥。每一種都代表著無法通過肺功能的測量來辨別的獨(dú)特病癥，并且其存在可能會極大地影響進(jìn)一步的臨床評估和治療干預(yù)。即使沒有這樣的合并癥，影像也被證明是衛(wèi)生保健利用的有用預(yù)測指標(biāo)。

三、小氣道疾病

小氣道是導(dǎo)致慢阻肺氣流阻塞的主要因素，并且組織學(xué)研究證實(shí)上皮化生，杯狀細(xì)胞增生和支氣管周纖維化。當(dāng)前沒有用于測量這種小氣道疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，因此需要更好的方法，并且該領(lǐng)域正在進(jìn)行大量研究。這些包括對呼氣CT掃描進(jìn)行簡單的光密度閾值化，以及計算衰減值從-860到-950 HU的體素的吸氣到呼氣體積變化和呼氣到吸氣的肺平均肺密度比值。另一種方法是在吸氣和呼氣CT的共配準(zhǔn)后使用逐像素比較CT衰減，也稱為參數(shù)響應(yīng)圖(見圖2)(parametric response mapping，PRM)[24]。此類測量值已顯示可在短時間內(nèi)重現(xiàn)，與肺功能相關(guān)，與MRI功能異常顯示空間一致性[25]，并與FEV1的縱向變化相關(guān)。PRM作為現(xiàn)有基于體素的圖像后處理技術(shù)的新穎應(yīng)用的能力，當(dāng)應(yīng)用于吸氣和呼氣CT圖像時，可以作為定量成像生物標(biāo)記物來評估fSAD和肺氣腫在慢阻肺中的表型貢獻(xiàn)。PRM不僅可以用作診斷疾病程度和表型的成像生物標(biāo)記，而且還可以提供與疾病分布和精確位置有關(guān)的詳細(xì)空間信息。目前，除FEV1外，尚未鑒定出有效驗(yàn)證的慢阻肺生物標(biāo)志物。該技術(shù)的潛在用途是藥理試驗(yàn)中作為除FEV1之外治療反應(yīng)的輔助生物標(biāo)志物。

功能性CT測量和表型

在分子水平上，慢阻肺的特點(diǎn)是持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，其特征是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多和活化。雖然慢阻肺患者肺部炎癥的性質(zhì)已經(jīng)得到很好的描述，但它與臨床結(jié)果、疾病進(jìn)展和對不同治療的反應(yīng)之間的關(guān)系仍然不確定，需要更多的研究來更好地了解這一點(diǎn)。盡管有這一目的，但由于缺乏有效的臨床結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)，抗炎藥的研究一直處于不利地位。例如，支氣管肺泡灌洗是有創(chuàng)的，并且改變了慢阻肺的呼吸生理和病理，血漿和尿液生物標(biāo)記物受到全身過程的混淆，呼出氣冷凝液和痰液主要反應(yīng)大氣道，可能不能反映對慢阻肺的臨床結(jié)果很重要的外周炎癥[26]。多數(shù)慢阻肺患者被診斷時為晚期，盡管這些類型的慢阻肺患者的生物分子特征被很好地確立，但很難辨別出不同的炎癥內(nèi)型。因此有必要開發(fā)更多非侵入性的，允許重復(fù)評估，不會影響疾病本身的分子成像工具來評估慢阻肺發(fā)病機(jī)制不同階段的細(xì)胞水平的炎癥反應(yīng)。

PRM通過吸氣和呼氣圖像的圖像共配準(zhǔn)，在逐個像素的基礎(chǔ)上對肺部衰減圖進(jìn)行分類，量化對COPD高度敏感的正常實(shí)質(zhì)(綠色)，功能性小氣道疾病(黃色)和肺氣腫(紅色)的整體量度以及保留空間信息以分析肺內(nèi)疾病的分布。 PRM方法是一種敏感的預(yù)后成像生物標(biāo)志物，能夠闡明COPD的復(fù)雜性和嚴(yán)重性。

分子成像方法，如PET和SPECT，可能滿足肺部疾病非侵入性生物標(biāo)志物的需求。由于炎癥細(xì)胞募集導(dǎo)致肺部葡萄糖利用率增加，18FDG PET-CT已被廣泛用作肺部炎癥的生物標(biāo)志物，包括肺炎、囊性纖維化、慢阻肺、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘和特發(fā)性肺纖維化等間質(zhì)性肺疾病[27]。幾項(xiàng)小型研究調(diào)查了18FDG PET-CT在監(jiān)測慢阻肺和哮喘炎癥方面的應(yīng)用。Jones等[28]在一項(xiàng)18FDG 和配體11C-PK11195用作中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞行為的標(biāo)記物研究中發(fā)現(xiàn)，相對于正常受試者，慢阻肺患者的18FDG 攝取率明顯升高，而在哮喘患者沒有檢測到18FDG 攝取增加。研究顯示18FDG PET-CT可以評估體內(nèi)的肺炎性細(xì)胞活性，并且可以區(qū)分與吸煙相關(guān)的慢阻肺和哮喘的患者。此研究中，慢阻肺和哮喘患者之間炎癥反應(yīng)的性質(zhì)的明顯差異與侵入性研究一致[29]。在另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，過敏源激發(fā)哮喘患者肺段局部炎癥反應(yīng)，包括Ki[30](18F-FDG 代謝的一種測量方法)升高，此外結(jié)果顯示，變應(yīng)性氣道嗜酸性粒細(xì)胞BAL計數(shù)的相對升高，與Ki的相對升高之間存在穩(wěn)健的線性關(guān)系，并且在對側(cè)肺段對照中未見明顯炎癥改變[31]。Subramanian等[32]研究，在另外10名a1-抗胰蛋白酶缺乏的參與者中，相對于健康志愿者，截距標(biāo)準(zhǔn)化的Ki在該組中出乎意料地沒有增加。該技術(shù)可能有助于區(qū)分慢阻肺內(nèi)的炎癥表型，并為針對炎癥調(diào)節(jié)的新療法提供有用的替代標(biāo)記，但仍有待闡明這些疾病中肺部炎癥反應(yīng)的差異。

小結(jié)與展望

CT成像在慢阻肺的研究中起著重要且迅速發(fā)展的作用，可以幫助診斷并提供有關(guān)重大伴隨疾病的信息，并可用于計劃對重癥患者的干預(yù)策略。它也能夠成像該疾病的關(guān)鍵肺部和肺外表現(xiàn)，但挑戰(zhàn)在于如何利用這些信息。定量分析顯示出客觀測量這些疾病特征的前景，并且許多與疾病的傳統(tǒng)臨床和生理標(biāo)志有關(guān)。這些技術(shù)可能最初會用作了解疾病異質(zhì)性和幫助我們了解慢阻肺關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制的重要研究工具。這種理解將有助于最佳的患者選擇進(jìn)入臨床試驗(yàn)，并將這些方法轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐可能有助于指導(dǎo)個性化的治療策略并改善結(jié)果。