李汶蔓 林紅 李妮

青光眼居全球首位的不可逆性致盲眼病。前列腺素衍生物(prostaglandin F2α analogs，PGAs)因具有良好的降眼壓效果、無嚴(yán)重不良反應(yīng)，而成為治療高眼壓癥及青光眼的一線用藥。目前在國內(nèi)上市的前列腺素類滴眼劑有拉坦前列素、貝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素。前列腺素衍生物可對全身產(chǎn)生一定影響，如消化系統(tǒng)[1]、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，不過這些全身不良反應(yīng)較罕見[2]。眼部常見的不良反應(yīng)有結(jié)膜充血、睫毛生長、眼癢、虹膜及眶周組織色素沉著增加、瞼緣炎等[3]。近幾年關(guān)于前列腺素衍生物引起眶周病變的報道越來越多，主要表現(xiàn)為上瞼下垂、上眼瞼溝加深、眼眶脂肪萎縮、眼球凹陷、下瞼退縮、閉眼點擊音、眼瞼變薄等病變，由此提出了前列腺素衍生物導(dǎo)致的相關(guān)眶周病變(prostaglandin associated periorbitopathy，PAP)的概念[4]，Sarnoff和Gotkin[5]將常見的睫毛增長和眶周皮膚虹膜色素加深合并PAP的表現(xiàn)統(tǒng)稱為前列腺素衍生物導(dǎo)致的眶周綜合征 (prostaglandin-associated periorbital syndrome，PAPS)，概括了整個眶周的改變。

由于前列腺素衍生物除了在降眼壓以外產(chǎn)生了這些臨床效果，正好可以和一些疾病表現(xiàn)相互補，故衍生出前列腺素衍生物超適應(yīng)證使用的研究，其中包括治療甲狀腺相關(guān)眼病、眼眶類疾病、脫發(fā)和脫色素類疾病的研究?，F(xiàn)就圍繞PAPS進行的前列腺素應(yīng)用于非青光眼疾病治療的發(fā)生機制和研究進展進行總結(jié)。

一、眼眶疾病

1.發(fā)生機制：PGAs應(yīng)用于治療眼眶類疾病主要機制在于PGAs導(dǎo)致的PAP。PAP的發(fā)生機制目前還沒有定論，有兩種學(xué)說較為流行。較廣泛的說法是PGAs使眶周脂肪萎縮。Choi[6]和Liu[7]的研究結(jié)果顯示，PGF2α通過鈣調(diào)蛋白依賴的信號通路抑制原脂肪轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)和CCAAT盒/增強子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)的表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)脂肪積聚和脂蛋白脂肪酶的表達(dá)，從而影響脂肪細(xì)胞的分化和脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量。Annamalai等[8]進一步闡述了PGF2α通過IL-11介導(dǎo)的自分泌負(fù)反饋環(huán)抑制脂肪細(xì)胞分化，該自分泌負(fù)反饋環(huán)通過STAT1轉(zhuǎn)錄因子的基本作用，通過gp130阻斷脂肪生成。Choi等[9]發(fā)現(xiàn)貝美前列素作用于Ⅰ型和Ⅱ型TAO脂肪干細(xì)胞后,脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)含量明顯下降，形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦〉亩喾恐?，線粒體負(fù)荷增加，UCP-1表達(dá)增加，與褐色脂肪組織更新率增加一致。Eftekhari等[10]對小鼠進行單眼球后注射貝美前列素，與對側(cè)對照組對比，實驗眼眶脂肪萎縮，脂肪細(xì)胞密度顯著增加，脂肪呈碎片狀，脂肪細(xì)胞呈不規(guī)則形狀萎縮，形態(tài)異質(zhì)性顯著增加，注射后3周眼壓無明顯下降。

但是眶周脂肪萎縮并不能解釋所有PAP的臨床表現(xiàn)，所以另一種說法是PGAs導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)降低使得細(xì)胞外基質(zhì)改變造成的PAP。PGAs可以影響MMPs和組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的活性，影響小梁網(wǎng)細(xì)胞，增加房水的流出從而降低眼壓[11]。有研究提到基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)通過改變基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和活性來重塑細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix ，ECM)，而基質(zhì)是維持眼周和眶周生理機能的關(guān)鍵[12]。在動物模型中，MMPs已被證明會影響正常的脂肪生成過程[13]。ECM支架的失調(diào)可能在上瞼下垂中起作用，因為之前已經(jīng)證明它在其他眼瞼畸形中起作用[14]。PGAs的暴露可能以組織特異性的方式影響MMPs和TIMPs的表達(dá)，而膠原蛋白中某些MMPs的表達(dá)降低與PAP的臨床表現(xiàn)增加相關(guān)[15]。Nakakura等[16]和 Goh等[17]報道使用了PGAs的患者出現(xiàn)眼瞼皮膚張力增大、上下眼瞼皮膚變薄、眼輪匝肌變薄等情況。對獼猴的免疫組織學(xué)研究顯示[18]，外用前列腺素后會減少眼前段Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原蛋白，這也可能是眼瞼改變的機制。而對于上瞼下垂的機制提出了新思路，Sweeney等[19]報道行上瞼下垂矯正術(shù)后的患者使用了PGAs后上瞼下垂復(fù)發(fā)率更高，且不同術(shù)式效果有差異，行上瞼提肌切除術(shù)的患者的復(fù)發(fā)率較對照組更高且具有統(tǒng)計學(xué)意義，而行Müller肌切除術(shù)后的情況沒有顯著差異，推測導(dǎo)致上瞼下垂的原因是由于藥物影響了Müller肌，理由是其更靠近結(jié)膜的位置，接觸到的藥物濃度更高。

2.研究進展：甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated orbitopathy，TAO)被認(rèn)為是一種自身免疫病，主要表現(xiàn)為眼球突出和眼球眼瞼運動功能障礙，所以有學(xué)者嘗試將PGAs應(yīng)用于TAO的治療。Draman等[20]進行的隨機對照雙盲交叉試驗，納入31名長期非活動性Graves’眼病患者，使用貝美前列素，觀察3個月，但眼球突出度的主客觀評估均未見明顯好轉(zhuǎn)。Eiger-Moscovich等[21]進行干預(yù)性前瞻性試驗，納入5名不活躍甲狀腺眼病患者，使用貝美前列素6個月，結(jié)果用藥前后突眼度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但局部使用貝美前列素對于TAO患者安全性好，患者主觀感覺外觀有改善。兩項臨床試驗中測量指標(biāo)的改變不明顯，可能與患者觀察時間太短，藥物濃度不夠，不活躍的TAO患者眼眶內(nèi)以炎癥后期纖維組織增生為主有關(guān)。當(dāng)然，使用PGAs治療TAO同樣需要評估藥物安全性、患者耐受性、效應(yīng)經(jīng)濟學(xué)價值，未來，可在進一步闡明機制的情況下，研究新藥用于藥物化學(xué)整形，尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗研究。

在應(yīng)用PGAs治療眼眶類疾病當(dāng)中除了TAO外，最近英國學(xué)者報道了一例病案[22]，一位70歲男性患者診斷為右眼特發(fā)性眼眶炎性病(IOID)繼發(fā)高眼壓合并眼球突出，予以局部滴用拉坦前列素眼藥水降眼壓，大約3個月后觀察到患者不僅眼壓控制可，而且右眼的眼球突出度減少，下瞼外露減少，改善了患者右眼突出的外觀表現(xiàn)。由于該研究僅一例案例，借鑒的價值有限，但可以為將來治療突眼繼發(fā)高眼壓的患者提供一些新的治療思路。

二、脫發(fā)性疾病

1.發(fā)生機制：PGAs對于毛發(fā)的副作用在眼部表現(xiàn)為睫毛增多增長，因此在2008年12月，美國食品和藥物管理局管理部門批準(zhǔn)使用0.03%貝美前列素(Latisse?)治療睫毛稀疏。實驗室研究表明，人的毛囊細(xì)胞中有前列腺素的代謝，也通過實驗證明PGE2和PGF2α在毛囊中合成及轉(zhuǎn)換[23]。在作用于小鼠的實驗中發(fā)現(xiàn)，貝美前列素通過促進休眠期睫毛毛囊進入生長期并且阻止毛囊進入退行期而延長生長期，而且它還通過增加毛囊球直徑來增加睫毛厚度[24]。

2.研究進展：為了探索在治療脫發(fā)類疾病中的新藥開發(fā)，眾多學(xué)者也關(guān)注了PGAs治療眉毛稀疏、雄性激素性脫發(fā)、斑禿、化療后脫發(fā)的效果。Suchonwanit等[25]進行一項隨機雙盲對照試驗，納入40名患有眉毛稀少癥的患者，20名患者每日使用一次0.01%的貝美前列素滴于眉毛，其余20人同法使用安慰劑，觀察6個月后發(fā)現(xiàn)，試驗組患者眉毛的密度和毛發(fā)直徑明顯優(yōu)于安慰劑組。Blume-Peytavi等[26]進行了一項隨機對照雙盲實驗，對16名雄性激素性脫發(fā)的患者使用0.1%拉坦前列素，24周后發(fā)現(xiàn)試驗組的毛發(fā)密度有顯著增加。Coronel-Perez等[27]運用0.005%的拉坦前列素對54名睫毛斑禿的患者進行治療，2年后大多數(shù)患者癥狀有明顯改善。眾多實驗表明，局部外用前列腺素類藥物可安全有效地改善脫發(fā)類疾病，大部分臨床試驗的患者反映良好，前列腺素有望成為治療雄性激素性脫發(fā)和其他毛發(fā)稀疏癥的新型藥物。

三、脫色素性疾病

1.發(fā)生機制：PGAs的又一副作用是導(dǎo)致患者眶周皮膚色素加深。對培養(yǎng)的人類皮膚黑色素細(xì)胞的研究表明，前列腺素F受體的存在是PGF2α及其類似物的目標(biāo)，前列腺素F受體的激活對人黑素細(xì)胞的樹突功能有明顯的促進作用[28]。酪氨酸酶是黑色素形成過程中的關(guān)鍵酶，PGF2α與其受體FP結(jié)合可增加黑素細(xì)胞酪氨酸酶表達(dá)、上調(diào)其活性[29]。

2.研究進展：白癜風(fēng)是一種常見的色素脫失性皮膚病，易診斷，難治療。Eldelee等[30]將0.005%的拉坦前列素聯(lián)合窄譜中波紫外線照射白癜風(fēng)患者患病區(qū)，局部采用胰島素筆注射，注射深度為3-4毫米，注射點之間的距離為1厘米，每周重復(fù)一次，直到出現(xiàn)好轉(zhuǎn)或最多3個月，實驗結(jié)果提示，對比單純采用窄譜中波紫外線照射的對照組，實驗組表現(xiàn)出明顯的色素沉著改善。這說明前列腺素類藥物在改善脫色素疾病中有潛在的治療價值。

四、小結(jié)和展望

前列腺素類滴眼液在臨床應(yīng)用已有10余年，隨著使用人數(shù)的不斷增多，PAP的發(fā)生也逐漸增多。也因人們對外觀更加重視，使青光眼患者尤其中青年男性患者的用藥依從性下降。目前已引起各國學(xué)者的關(guān)注，對此進行大量研究報道，但研究普遍為回顧性研究，前瞻性試驗研究尚少，這與PAP豐富的臨床表現(xiàn)、未客觀化的測量指標(biāo)有關(guān)。在科學(xué)研究中，通過藥物副作用為藥物尋找新的治療方向是我們每個臨床工作者的責(zé)任，PGAs已經(jīng)在治療脫發(fā)和脫色素性疾病中有明顯療效，而現(xiàn)有研究表明在治療甲狀腺相關(guān)眼病中療效欠佳，這與可能甲狀腺相關(guān)眼病復(fù)雜的致病機制有關(guān)。同時PGAs也在治療其他眼眶疾病中具有潛在治療價值，值得發(fā)掘。目前需要更深入的基礎(chǔ)研究以闡明PAP的發(fā)生機制，為將來減輕其在青光眼治療中的副作用建立基礎(chǔ)，并為在其他疾病的應(yīng)用中提供科學(xué)依據(jù)。