于 霞，趙君利

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.烏海市人民醫(yī)院，烏海 016000；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，銀川 750004）

不孕不育現(xiàn)已成為全球性的社會問題，不僅影響夫妻雙方的身心健康，而且導(dǎo)致家庭婚姻關(guān)系的破裂。有數(shù)據(jù)顯示：不育癥大約占育齡期夫婦的10%，其中由男性因素導(dǎo)致不育的比例高達50%[1]。隨著男性生育力的逐年下降，其病因及治療一直是臨床研究中關(guān)注的熱點。大量研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的主要作用除了能夠調(diào)節(jié)鈣、磷代謝和促進骨骼生長，還參與男性生育力的多個環(huán)節(jié)，但其仍存在不少爭議，且影響機制也尚不明確。本文就維生素D（vitamin D）與男性生育力的研究進展進行闡述。

1 維生素D的概述

1.1 維生素D的合成及代謝

維生素D屬類固醇衍生物，包括維生素D2和維生素D3兩種結(jié)構(gòu)形式的甾體衍生分子。維生素D是人體必需的營養(yǎng)素，其中約90%的維生素D在表皮內(nèi)合成，另10%從食物中攝取。由腸道吸收及皮膚合成的維生素D在肝臟及腎臟分別發(fā)生1次羥化后生成［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25（OH）2D3］[2]。1，25（OH）2D3的半衰期只有4 h，25（OH）D半衰期是3周，在人體內(nèi)比較穩(wěn)定且濃度較高，被認(rèn)為是衡量體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)[3]。

1.2 維生素D缺乏及流行病學(xué)

由于體內(nèi)維生素D的水平受年齡、季節(jié)、海拔、肥胖等的影響[4]，故全球不同地區(qū)維生素D水平差異較大。近年來，研究[5-6]表明，我國人群中維生素D水平普遍較低，維生素D缺乏和不足在各個年齡段人群中普遍存在。但維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未達成一致。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同按血清25（OH）D水平進行分層，維生素D缺乏：25（OH）D＜50.0 nmol·L-1（或＜20.0 ng·mL-1），不足：25（OH）D為50.0～74.9 nmol·L-1（或20.0～29.9 ng·mL-1），充足：25（OH）D≥75.0 nmol·L-1（或≥30.0 ng·mL-1）[7]。

1.3 維生素D缺乏的防治

改善體內(nèi)維生素D水平的途徑主要有：光照、飲食（強化食品）、維生素D補充劑[7]。文獻[8]報道，將頭部和雙側(cè)上臂在午間直接暴露于陽光下15～30 min（取決于緯度、季節(jié)等），每周2～3次可預(yù)防維生素D缺乏。在日常飲食中可進食含維生素D的食物，如富含油脂的魚類、蘑菇、雞蛋黃及動物肝臟等，也可通過維生素D補充[7]。

2 維生素D的作用與男性生殖系統(tǒng)

存在維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）的表達是其成為維生素D靶器官的先決條件之一。維生素D的細(xì)胞反應(yīng)不僅依賴于VDR的表達，還依賴于細(xì)胞對循環(huán)維生素D的攝取與維生素D代謝酶的活性。Blomberg等[9]發(fā)現(xiàn)：VDR和其 代 謝 的 酶 類（CYP2R1、CYP27A1、CYP27B1、CYP24A1）在睪丸、附睪、前列腺及成熟精子均有表達。Mahmoudi等[10]通過免疫組織化學(xué)染色法及Western印跡檢測到VDR和1a-羥化酶在雄性小鼠的睪丸、附睪、精囊、輸精管和前列腺均有表達；VDR強度從附睪頭部至尾部逐漸減弱。Blomberg等[11]研究通過免疫細(xì)胞化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)：CYP24A1特異表達于精子，其在精子的表達百分比與精子質(zhì)量（如精子總數(shù)、精子濃度、精子活力以及精子形態(tài)）呈正比，CYP24A1在不育男性精子中的表達顯著低于正常男性。另有研究發(fā)現(xiàn)：不同年齡公羊的VDR mRNA和蛋白表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義；VDR、CYP27B1 mRNA及蛋白在已射出精子中的表達水平比在附睪尾部精子中的表達水平高，在快速運動精子中的表達顯著高于運動較慢的精子[12]，提示補充維生素D可能改善精子質(zhì)量。

3 維生素D與生殖激素

男性睪丸的生精功能主要受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)和控制。內(nèi)分泌紊亂將影響精子質(zhì)量，從而導(dǎo)致男性不育。血清維生素D水平與男性生殖激素之間的關(guān)系至今仍存在爭議。Hammoud[13]、Ramlau-Hansen等[14]發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與生殖激素?zé)o相關(guān)性。但也有研究表明：由VDR及其代謝酶類在睪丸間質(zhì)細(xì)胞上的共同表達可推測維生素D可能直接影響生殖激素的產(chǎn)生[15]。

3.1 維生素D與睪酮

睪酮是精子發(fā)生和維持男性生育極為重要的生殖激素，它是由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的。睪酮在成人期主要受垂體分泌的促黃體生成素的調(diào)節(jié)。黃體生成素通過增加環(huán)腺苷一磷酸的分泌和睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度誘導(dǎo)類固醇激素的合成，推測維生素D對睪酮的作用可能是通過調(diào)節(jié)上述鈣依賴性黃體生成素應(yīng)答實現(xiàn)的[16]。一項研究通過對652名年齡＞40歲男性的血樣本分析發(fā)現(xiàn)：血清25（OH）D與總睪酮及游離睪酮均呈正相關(guān)[17]。一項納入2299例男性的隊列研究表明：血清25（OH）D與睪酮和游離睪酮呈正相關(guān)，與血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）呈負(fù)相關(guān)，Blomberg等[18]、Zhao等[19]也得出相同結(jié)論。調(diào)整混雜因素后，發(fā)現(xiàn)25（OH）D與睪酮和游離雄激素仍具有相關(guān)性，且三者也遵循相似的季節(jié)變化模式[20]。一項關(guān)于1362名健康男性的研究表明，25（OH）D與總睪酮及游離睪酮在25（OH）D水平較低時，具有線性相關(guān)性，但當(dāng)25（OH）D水平較高時，將達到一個平臺期，兩者不再有相關(guān)性；并且，睪酮不像血清維生素D具有季節(jié)性[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠喂養(yǎng)缺乏維生素D的飲食，其睪丸中睪酮合成酶下調(diào)，其血清和睪丸中的睪酮水平降低[22]。給予不同劑量維生素D3喂養(yǎng)12周后，大鼠睪酮的合成顯著增加[23]。一項小型試驗研究表明給予成年男性補充適量維生素D可增加睪酮的水平[24]。但賈新傳等[25]觀察健康男性中25（OH）D正常組、25（OH）D相對不足組及25（OH）D缺乏組的睪酮水平，發(fā)現(xiàn)各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，睪酮與維生素D無相關(guān)性。那么，究竟血清25（OH）D與總睪酮、游離睪酮及SHBG是否具有相關(guān)性，補充維生素D是否可以有效提高睪酮水平及具體的機制尚需進一步研究證實。

3.2 維生素D與雌激素

雌二醇也是男性精子發(fā)生、成熟至關(guān)重要的激素。劉永杰[26]等通過分析118例不育男性的精液及激素水平發(fā)現(xiàn)，精子形態(tài)與雌二醇呈正相關(guān)，在一定范圍內(nèi)，隨著雌二醇濃度的增加，可促進精子成熟，精子成熟的過程需要一定濃度的雌二醇。一項關(guān)于1248名不育男性的研究表明，血清25（OH）D與總的雌二醇及游離雌二醇水平均呈負(fù)相關(guān)，與睪酮/雌二醇呈正相關(guān)[18]。男性睪丸內(nèi)的雌二醇是由芳香化酶（CYP19A1）催化睪酮產(chǎn)生的。維生素D可通過改變CYP19A1表達的組織特異性，調(diào)控血清雌二醇[27]。一項關(guān)于3369名年齡在40～79歲健康男性的研究顯示，在調(diào)整混雜因素后，25（OH）D與雌二醇呈負(fù)相關(guān)[28]。而魏明明等[29]通過對145例不育男性患者的血清25（OH）D及激素水平進行分析后得出，不育男性患者血清25（OH）D水平與雌二醇無相關(guān)性。維生素D對雌二醇的影響是復(fù)雜的，尚需要更多的研究證實其影響。

4 維生素D與精液質(zhì)量

臨床上，主要通過精液質(zhì)量來評估男性生育力。關(guān)于維生素D與男性精液質(zhì)量的關(guān)系尚存在爭議。一項研究發(fā)現(xiàn)：正常生育男性的血清維生素D水平高于不育男性[30]。一項關(guān)于559名年齡在20～40歲男性的研究[31]顯示，25（OH）D水平與精子活力、精子形態(tài)具有相關(guān)性，且維生素D水平充足男性的正常形態(tài)精子百分比較維生素D缺乏者高。Blomberg等[18]研究表明，維生素D缺乏的不育男性精子活力及運動精子總數(shù)會顯著降低。魏明明等[29]通過對145例不育男性血清25（OH）D水平、精液參數(shù)分析后得出，不育男性血清25（OH）D水平與精子活力、精子濃度之間存在正相關(guān)。Hammoud等[13]對170名健康男性研究發(fā)現(xiàn)，過低和過高的血清25（OH）D（＜20 ng·mL-1和＞50 ng·mL-1）與精液參數(shù)呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為維生素D與男性精液參數(shù)之前可能存在“U”型關(guān)系。Lin等[32]研究發(fā)現(xiàn)，每日給予公豬喂含維生素D32000·kg-1的食物，可增加其精子活力和精子數(shù)量，且效果明顯高于飲食中含維生素D3水平為200 IU·kg-1及4000 IU·kg-1的公豬，與Hammoud結(jié)論一致。另有研究發(fā)現(xiàn)，在飲食中缺乏維生素D的小鼠中，其睪丸的重量和精子質(zhì)量下降，睪丸生殖細(xì)胞的增值被抑制，成熟生精小管百分比降低，表明維生素D缺乏會損害睪丸發(fā)育和精子發(fā)生[22]。Blomberg等[33]研究表明，給予維生素D缺乏組補充維生素D后，精子活力和前向運動精子比隨血清維生素D濃度的增加而增加。鄧小林等[34]將86例少弱精子癥不育男性隨機分為治療組與對照組，治療組給予補充維生素D，3個月后發(fā)現(xiàn)維生素D干預(yù)可顯著提高患者的前向運動精子數(shù)和前向運動精子百分率。

但也有研究表明，血清25（OH）D與男性精液質(zhì)量無相關(guān)性。Ramlau-Hansen等[14]研究表明，血清25（OH）D3缺乏不是年輕健康男性精液質(zhì)量差的風(fēng)險因子。Abbasihormozi等[35]研究顯示，在伊朗278名不育男性中，血清25（OH）D3水平與精液參數(shù)無關(guān)。朱晨露等[36]研究結(jié)果顯示，男性不育血清25（OH）D3低于生育男性，但不育男性血清25（OH）D3與各個精液質(zhì)量指標(biāo)之間沒有相關(guān)性。

如果血清維生素D水平與男性精液質(zhì)量存在相關(guān)性，那么維生素D如何影響精液質(zhì)量。Hammoud[13]及賈新傳等[25]認(rèn)為，不同水平25（OH）D組的生殖激素?zé)o顯著性差異，故推測維生素D對精液參數(shù)的影響可能不是由生殖激素所介導(dǎo)，但該研究樣本量較少，有待于大樣本、多中心的研究。Aquila[37]從分子水平研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D作用于VDR后，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，增加脂肪酶活性，消耗三酰甘油，使儲存的能量被消耗，從而加快精子運動，增加頂體酶活性，促進精子成熟和獲能。VDR在精子生理中的分子作用，可以看作是一種新的精子受精能力調(diào)節(jié)劑。關(guān)于相關(guān)機制需要進一步研究。

5 維生素D與勃起功能

勃起功能障礙是指陰莖無法達到或維持一定的勃起程度以完成滿意的性生活。陰莖勃起功能障礙的病因復(fù)雜，可能與內(nèi)分泌因素、心理性、血管性、外傷和海綿體結(jié)構(gòu)異常等因素有關(guān)。有研究通過對3390名20歲以上無心血管疾病的男性進行分析發(fā)現(xiàn)：當(dāng)維生素D＜20 ng·mL-1會增加男性勃起障礙的發(fā)生率，維生素D＞35 ng·mL-1可減少勃起障礙的發(fā)生[38]。所以，補充維生素D可能是一種經(jīng)濟、低風(fēng)險的治療勃起障礙的方法。但其有效性尚需隨機、大樣本的支持。關(guān)于維生素D改善男性勃起功能障礙的具體機制尚不明確。有研究[39]報道，1，25（OH）2D可保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管一氧化氮合酶（NOS）活性及一氧化碳的產(chǎn)生，并通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）信號通路的傳導(dǎo)，使陰莖海綿體平滑肌松弛，血管擴張充血，促進并維持陰莖勃起。補充維生素D可能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進陰莖勃起[40]。正常性激素水平對維護正常性功能起到重要的作用，性激素水平失衡與男性陰莖勃起功能障礙的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)[41]。另有研究表明，患者的焦慮程度越嚴(yán)重，勃起功能障礙發(fā)生的概率越高，且隨著焦慮程度的加重，血清睪酮水平明顯降低。焦慮可引起性激素紊亂，并可導(dǎo)致勃起功能障礙，且焦慮程度越重，影響程度越大[42]。如本文所述，我們推測，維生素D可能通過改變體內(nèi)激素水平及抑郁焦慮的狀態(tài)，從而改善患者的勃起功能。具體機制有待于進一步探討。

6 維生素D與不育男性的抑郁、焦慮

不育男性作為一個特殊群體，需要面對來自自身、家庭及社會等方面的壓力，心理測試提示不育男性往往存在抑郁及焦慮。根據(jù)年齡、生活經(jīng)歷、文化程度、不孕年限、經(jīng)濟狀況的不同，不育男性焦慮抑郁的程度也不盡相同。采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評定752例不育男性的心理狀態(tài)，結(jié)果提示，各不育組焦慮和抑郁評分均顯著高于正常生育組[43]。抑郁與焦慮對于男性不育有何危害呢。一項研究采用門診現(xiàn)場問卷的方式對500例不育男性進行心理健康水平測評，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中度焦慮組和焦慮抑郁組與情緒正常組比較，精子密度、活力、正常形態(tài)率降低，表明焦慮、抑郁可導(dǎo)致精液質(zhì)量下降，引起不育[44]。抑郁與精液質(zhì)量互為因果，這兩種情況可能交互作用，而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致治療難度的增大。

國內(nèi)外眾多研究表明，維生素D不足是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因之一。Minasyan等[45]發(fā)現(xiàn)，VDR敲除小鼠會出現(xiàn)潛在的行為異常和焦慮反應(yīng)。2007年Berk[46]報道了維生素D缺乏可能導(dǎo)致精神障礙，尤其是抑郁癥。有研究顯示，血清25（OH）D3水平與漢密爾頓評分呈明顯負(fù)相關(guān)性[47]。一項包含北京、上海兩地年齡在50～70歲的3262名中老年男性的研究發(fā)現(xiàn)，中老年男性血清25（OH）D水平與其抑郁癥狀無相關(guān)性[48]。一項Meta分析顯示，補充維生素D可以改善抑郁癥患者的臨床癥狀[49]。一項研究將108例抑郁癥患者隨機分為觀察組和對照組，所有患者常規(guī)服用抗抑郁藥物帕羅西汀，觀察組加服維生素D3，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在服用常規(guī)抗抑郁藥物基礎(chǔ)上加服維生素D可改善抑郁癥的治療效果[50]。

綜上，維生素D與男性生育力關(guān)系十分密切。維生素D缺乏是如今國內(nèi)外普遍存在的問題，所以臨床工作中應(yīng)重視對男性維生素D水平的監(jiān)測，并給予適量補充。但關(guān)于維生素D的補充途徑、給藥方式、治療劑量及治療時間，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有待于進一步探討。隨著對維生素D研究的不斷深入，可能會為不育男性的診治帶來新的思路。