梁春梅，管雯斌，王曉穎，王立峰，祝明潔

成熟性囊性畸胎瘤屬于常見(jiàn)的良性生殖細(xì)胞腫瘤，一般包括2～3個(gè)完全成熟的胚層組織。成熟性囊性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumour, PNET)臨床較罕見(jiàn)。本文收集3例成熟性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET，探討其臨床病理學(xué)特征、病理診斷及免疫表型，以提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013年5月～2019年4月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院診斷的3例成熟性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET標(biāo)本。患者均為女性，年齡1～44歲；腹膜后腫塊2例、子宮腫塊1例，腫塊直徑12～18 cm。

1.2 方法2例標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，制片。免疫組化染色采用EnVision兩步法，單克隆抗體CD99、Syn、CD56、Ki-67，均購(gòu)自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)例1，女童，2歲。無(wú)明顯誘因下發(fā)現(xiàn)右上腹部腫塊。腹部CT：右側(cè)腹膜后占位，提示畸胎瘤。腫瘤生化檢測(cè)CA-125、CA19-9、CEA、AFP均正常。術(shù)前NSE檢測(cè)值151.6 μg/L。入院后行后腹膜腫瘤切除+后腹膜淋巴結(jié)清掃，術(shù)中見(jiàn)腫瘤位于后腹膜正中偏右側(cè)，予以完整切除。例2，女性，44歲。因左側(cè)腰部酸脹來(lái)我院就診，CT示中下腹巨大占位，腫瘤生化檢測(cè)CA-125和CA19-9均升高，CEA、AFP均正常。術(shù)前NSE檢測(cè)值44.24 μg/L，入院后在全麻下行后腹膜腫瘤切除。例3(會(huì)診病例)，女性，11歲。術(shù)前NSE檢測(cè)值24.54 μg/L，在外院行卵巢畸胎瘤術(shù)。

2.2 病理學(xué)檢查

2.2.1眼觀 例1為后腹膜腫瘤切除標(biāo)本，帶包膜的結(jié)節(jié)1個(gè)，大小18 cm×12 cm×6 cm，切面囊實(shí)性，灰黃、灰白色。實(shí)性區(qū)域部分為脂肪樣，部分為毛發(fā)、骨組織；囊性區(qū)域內(nèi)含黏液。例2為后腹膜腫瘤切除標(biāo)本，帶包膜的結(jié)節(jié)1個(gè)，大小20 cm×17 cm×12 cm，切面囊實(shí)性，內(nèi)含毛發(fā)、皮脂，囊壁局灶鈣化。例3為會(huì)診病例，無(wú)大體標(biāo)本。

2.2.2鏡檢 3例組織學(xué)形態(tài)相似，低倍鏡下腫瘤由分化成熟的脂肪、鱗狀上皮、皮脂腺、腺上皮及軟骨等成分和小圓細(xì)胞成分組成(圖1、2)。高倍鏡下小圓細(xì)胞呈彌漫分布，被纖維組織分割，部分呈條索狀、小梁狀分布(圖3)；細(xì)胞體積小，核圓形，核質(zhì)比高，染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂象多見(jiàn)，伴壞死。

2.3 免疫表型小圓細(xì)胞呈CD99(3/3)(圖4)、CD56(2/3)胞膜陽(yáng)性，Syn胞質(zhì)陽(yáng)性(2/3)(圖5)，Ki-67增殖指數(shù)60%～80%(圖6)。

①②③④⑤⑥

2.4 病理診斷3例均診斷為成熟性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化，惡性成分為PNET。

2.5 隨訪3例患者隨訪時(shí)間12個(gè)月～6年，2例兒童病例均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，1例成人患者術(shù)后12個(gè)月死亡。

3 討論

成熟性畸胎瘤屬于常見(jiàn)的良性生殖細(xì)胞腫瘤，至少含有2個(gè)胚層成熟組織成分，多發(fā)于20～30歲女性；本組3例均為畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET。畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化是指生殖細(xì)胞腫瘤中畸胎瘤的體細(xì)胞成分向非生殖細(xì)胞腫瘤的惡性表型轉(zhuǎn)化[1]。

本組2例腫瘤發(fā)生于腹膜后，1位發(fā)生于卵巢。腫塊均帶包膜，呈囊實(shí)性，體積較大。3例患者NSE檢測(cè)值均高于正常值(15～17 μg/L)，若NSE檢測(cè)值高于正常值時(shí)，應(yīng)考慮畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET的可能。組織學(xué)上腫瘤除含有脂肪、軟骨、平滑肌、鱗狀上皮、皮脂腺等多個(gè)成熟的胚層組織外，還可見(jiàn)PNET成分，表現(xiàn)為成片彌漫的腫瘤細(xì)胞，部分被纖維組織分割，部分呈條索狀、小梁狀分布。腫瘤細(xì)胞體積小，核圓形，核質(zhì)比高，染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂象多見(jiàn)，伴壞死。免疫組化標(biāo)記小圓細(xì)胞表達(dá)CD99、Syn及CD56，Ki-67增殖指數(shù)高?；チ鰫鹤兟蕿?%～2%，惡變多發(fā)年齡為45～60歲[2-3]，且主要惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌、腺癌等[4]。文獻(xiàn)報(bào)道成熟性囊性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET臨床罕見(jiàn)[5-6]，好發(fā)于青少年，臨床表現(xiàn)多以腹痛、腹部包塊為主，多發(fā)于卵巢、腹膜后等。PNET是具有神經(jīng)外胚層分化特點(diǎn)的小圓細(xì)胞惡性腫瘤，有EWSR1 22號(hào)染色體基因異位[7]。

成熟性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET，需與卵巢原發(fā)性PNET進(jìn)行鑒別。卵巢原發(fā)性PNET又稱為單相畸胎瘤，多由神經(jīng)外胚層組織構(gòu)成，屬于周圍型PNET。當(dāng)腫瘤表現(xiàn)為彌漫性生長(zhǎng)的小細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞的分化時(shí)，應(yīng)考慮外周型PNET/Ewing肉瘤的可能性，CD99和Fli-1均陽(yáng)性，GFAP陰性并有EWSR1基因重排。若腫瘤組織形態(tài)學(xué)和CD99均無(wú)法確診時(shí)，應(yīng)用熒光原位雜交檢測(cè)EWSR1基因融合或易位對(duì)卵巢PNET的診斷具有重要意義[8-9]。病理形態(tài)學(xué)及免疫組化與畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為PNET相同，因此取材時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察病變處是否有其他胚層的成分。

鑒別診斷：(1)未成熟性畸胎瘤，多見(jiàn)于幼兒，腫瘤中含有不成熟的胚胎性成分，主要是原始的胚胎性神經(jīng)外胚層組織[10]。鏡下觀察神經(jīng)氈的背景中常見(jiàn)原始神經(jīng)管或菊形團(tuán)，細(xì)胞呈嗜堿性的梭形細(xì)胞，細(xì)胞核深染，伴明顯異型性。免疫組化神經(jīng)管成分可表達(dá)Syn、CD56，不表達(dá)CD99，而成熟性畸胎瘤中惡性轉(zhuǎn)化為PNET是體細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)，免疫組化標(biāo)記表達(dá)CD99，可資鑒別。(2)無(wú)性細(xì)胞瘤，發(fā)病年齡多為10～30歲，鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈巢狀或條索狀分布，被纖維間隔包裹，纖維間隔中伴淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，瘤細(xì)胞胞核大，胞膜清晰，胞核居中?；チ鰫盒赞D(zhuǎn)化為PNET也可以排列成巢狀被纖維間隔包裹，免疫組化標(biāo)記PLAP、CD117等在無(wú)性細(xì)胞瘤中表達(dá)，可資鑒別。(3)粒層細(xì)胞瘤，成人型粒層細(xì)胞瘤好發(fā)于中年及絕經(jīng)后婦女。鏡下腫瘤細(xì)胞大小較一致，呈片、巢狀及條索狀排列，向周圍組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；腫瘤細(xì)胞多呈圓形、橢圓形或多邊形，核膜顯示有皺褶，圓形或橢圓形，核仁明顯，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性。免疫組化標(biāo)記不表達(dá)CK7、EMA，表達(dá)CD99、α-inhibin、Calretinin等特點(diǎn)，可與該腫瘤加以鑒別。幼年性粒層細(xì)胞瘤多發(fā)于30歲以前的女性患者，鏡下腫瘤細(xì)胞呈彌漫性或結(jié)節(jié)狀分布，伴幼稚的濾泡結(jié)構(gòu)，核較幼稚無(wú)核溝，有異型性。免疫組化表達(dá)α-inhibin、Calretinin等，可協(xié)助診斷。(4)小細(xì)胞癌，高血鈣型小細(xì)胞癌好發(fā)于年輕女性，約50%患者伴血鈣升高，當(dāng)患者血鈣不高時(shí)需與成熟性畸胎瘤中惡性轉(zhuǎn)化PNET進(jìn)行鑒別。鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈彌漫分布，核分裂象多見(jiàn)，部分瘤細(xì)胞較小，胞質(zhì)少，部分細(xì)胞胞質(zhì)較豐富呈嗜酸性。小細(xì)胞癌分子檢測(cè)SMARCA4(BRG1)突變，可協(xié)助診斷。(5)肺型小細(xì)胞癌，屬于卵巢的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性。腫瘤細(xì)胞較均一，呈淋巴細(xì)胞樣或者燕麥細(xì)胞樣，免疫組化標(biāo)記表達(dá)Syn、CgA、CD56、NSE，可協(xié)助診斷。(6)畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是腹膜后常見(jiàn)的腫瘤，兒童多發(fā)，需與畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化PNET鑒別。腫瘤除含有成熟性囊性畸胎瘤成分外，部分區(qū)域?yàn)閺浡孕A細(xì)胞或卵圓形細(xì)胞，細(xì)胞大小一致，胞質(zhì)少，核質(zhì)比大，核深染，核分裂象多見(jiàn)，有明顯的假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)表達(dá)NSE、PHOX，不表達(dá)CD99。(7)畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化為胚胎性橫紋肌肉瘤，好發(fā)于10歲以下幼兒，男性多見(jiàn)；主要發(fā)生于頭頸部和泌尿生殖道，也可發(fā)生于腹膜后和盆腔。胚胎型橫紋肌肉瘤區(qū)域由紡錘形或橢圓形的多形性瘤細(xì)胞組成，細(xì)胞核深染，胞質(zhì)稀少，核分裂象多見(jiàn)。可見(jiàn)較大的多角形橫紋肌母細(xì)胞，豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核呈偏心位。免疫組化標(biāo)記表達(dá)vimentin和desmin，不表達(dá)CD99。(8)未分化肉瘤，與成熟性畸胎瘤中惡性轉(zhuǎn)化PNET在組織形態(tài)學(xué)和免疫表型有重疊，通常兩者均表現(xiàn)為彌漫性生長(zhǎng)方式，上皮標(biāo)志物灶性表達(dá)或缺失，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。但在未分化肉瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記僅局灶表達(dá)。CD99和Fli-1彌漫強(qiáng)表達(dá)，至少表達(dá)一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物和低分子角蛋白表達(dá)缺失，更支持PNET的診斷；而未分化肉瘤可能出現(xiàn)BRG1、BRM和INI1表達(dá)缺失。

目前，成熟性畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化PNET治療以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以放、化療。化療包括長(zhǎng)春新堿、阿霉素和環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺和依托泊苷的交替使用[11]。Jaramillo-huff等[12]報(bào)道1例12歲女童，術(shù)后12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。本組例1和例3均為兒童，術(shù)后分別隨訪6年、15個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。例2為成人，術(shù)后1年死亡，提示兒童患者預(yù)后好。

綜上所述，成熟性畸胎瘤中惡性轉(zhuǎn)化為PNET非常罕見(jiàn)。正確的診斷及鑒別診斷對(duì)患者的治療有重要意義，需積累更多病例進(jìn)一步分析，更好的認(rèn)識(shí)該腫瘤的臨床特點(diǎn)。