陳可欣，楊 敏

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 廣東 廣州 510000)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是一種少見(jiàn)的結(jié)締組織病，以血管病變及纖維化為主要臨床特征。血管病變?cè)赟Sc中普遍存在，無(wú)臟器受累表現(xiàn)的患者已存在血管受累[1]，血管病變可促進(jìn)纖維化形成，存在血管損傷的前提下，血管外周細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等的作用下，表型發(fā)生改變，變成具備促纖維化作用的肌成纖維細(xì)胞，繼而造成組織纖維化，其具體機(jī)制尚未明確[2]。目前對(duì)SSc血管病變認(rèn)識(shí)尚不足，較為明確的受累如腎危象、肺動(dòng)脈高壓等，缺乏對(duì)早期血管受累的公認(rèn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，而大血管病變方面，如SSc患者是否更易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化等問(wèn)題存在爭(zhēng)議[1]。

1 血管病變與纖維化

SSc微血管病變?cè)斐蔂I(yíng)養(yǎng)及氧氣供應(yīng)減少，機(jī)體產(chǎn)生更多的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)以適應(yīng)代謝變化以及促進(jìn)血管生成。實(shí)驗(yàn)表明PGC-1α在SSc中過(guò)度表達(dá)，且可調(diào)控纖維母細(xì)胞的激活以及自噬[3]。在SSc中[4]，血小板衍生的微?？赡軙?huì)與多形核中性粒細(xì)胞作用，從而產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)。NETs是中性粒細(xì)胞區(qū)別于凋亡及壞死的一種新型的死亡方式。中性粒細(xì)胞在多種誘因刺激下活化形成NETs的過(guò)程稱(chēng)為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)凋零(NETosis)。局限型硬皮病患者具有正常的降解NETs的能力，而彌漫型硬皮病患者的降解能力減弱[5]。在SSc中，血小板衍生的微?？赡軙?huì)與多形核中性粒細(xì)胞作用，從而產(chǎn)生NETs。SSc患者中NETosis大量存在，采用SSc患者以及對(duì)照者血清分別處理SSc患者及對(duì)照者的多形核中性粒細(xì)胞，SSc來(lái)源的細(xì)胞及血清均能使NETosis增強(qiáng)。在慢性及嚴(yán)重血管病變中，NETosis在整個(gè)病程中均升高[4]。NETs可促進(jìn)纖維母細(xì)胞的活化，進(jìn)而促進(jìn)纖維化形成[6]。

2 大小血管間聯(lián)系

大血管的病變可能加重小血管病變程度，血流介導(dǎo)的舒張(flow-mediated dilation, FMD)，內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness, IMT)，中心動(dòng)脈增強(qiáng)指數(shù)(augmentation index, AIx)，脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity, PWV)等是評(píng)估血管的指標(biāo)。FMD可評(píng)估內(nèi)皮功能障礙，F(xiàn)MD與病程相關(guān)(r=-0.64，P<0.05)，F(xiàn)MD降低的患者更易出現(xiàn)肢端潰瘍及右心室收縮壓升高[7]。伴有肢端潰瘍的患者AIx-75(以心率75次/min標(biāo)準(zhǔn)化后的AI)升高，而PWV無(wú)異常[8]。毛細(xì)血管鏡下皮膚潰瘍指數(shù)是評(píng)估患者出現(xiàn)潰瘍可能性的指標(biāo)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其與SSc患者的AIx相關(guān)，提示微血管病變可能與小、中動(dòng)脈的硬化程度相關(guān)，而非大動(dòng)脈。在早期的SSc患者中，大血管損傷可能更早出現(xiàn)功能指標(biāo)異常而非結(jié)構(gòu)的改變[9]。Bieber等[10]比較了SSc以及纖維肌痛患者微血管以及大血管病變的關(guān)系，SSc中動(dòng)脈IMT與內(nèi)徑的比值高于對(duì)照組，提示SSc大血管病變更多見(jiàn)，但是微血管病變?cè)u(píng)分(microangiopathy evolution score, MES)與大血管指標(biāo)間無(wú)明顯聯(lián)系。Domsic等[11]比較了首個(gè)癥狀出現(xiàn)在2年內(nèi)的彌漫型SSc患者與性別、年齡匹配的對(duì)照組的大小血管指標(biāo)，如頸動(dòng)脈IMT、激光散斑成像等，結(jié)果提示相較于對(duì)照組，在SSc患者微小血管存在內(nèi)皮功能障礙，而大血管卻無(wú)此發(fā)現(xiàn)，SSc中微血管病變可能先于大血管病變出現(xiàn)。踝肱指數(shù)(ankle/brachial index, ABI)為一側(cè)肢體的最高踝部壓力與最高的肱動(dòng)脈壓之比。ABI<0.4意味著患者出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈阻塞的可能性大，常常伴有潰瘍和(或)壞疽，代表嚴(yán)重的肢體缺血。在出現(xiàn)壞疽的7例SSc患者中，ABI均>0.4。這些患者中未發(fā)現(xiàn)明顯的動(dòng)脈硬化跡象，但觀察到膝下動(dòng)脈光滑的管腔逐漸變細(xì)和(或)閉塞，側(cè)支血管形成不良。學(xué)者認(rèn)為ABI在SSc中不能反映大血管的病變情況可能與SSc所致血管病變有關(guān)，出現(xiàn)了血管的鈣化以致血管不可壓縮[12]。

3 微血管病變

目前有許多根據(jù)甲襞微循環(huán)進(jìn)行分類(lèi)評(píng)估的方法，如MES[13]，這些評(píng)估一定程度上可反映SSc的病情。隨訪12年的時(shí)間，盡管經(jīng)特殊治療，甲襞毛細(xì)血管鏡表現(xiàn)與臟器受累情況相關(guān)[14]。MES與SSc患者皮膚受累情況(由改良的Rodnon評(píng)分、高頻超聲測(cè)得真皮厚度以及皺褶皮膚試驗(yàn)評(píng)估)相關(guān)(r均≥0.66，P<0.001)[15]。Avouac等[16]發(fā)現(xiàn)3年內(nèi)，半數(shù)患者的甲襞毛細(xì)血管鏡檢查發(fā)生改變，巨大毛細(xì)血管增多更不易發(fā)生肢端潰瘍，血管生成是肺血管病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，毛細(xì)血管丟失可預(yù)測(cè)總體疾病進(jìn)展、Medsger疾病活動(dòng)評(píng)分的增高。Pavan等[17]對(duì)SSc患者進(jìn)行平均長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪(其中73例死亡)，COX回歸分析提示基線時(shí)無(wú)血管評(píng)分與死亡相關(guān)(HR=1.64，95%CI：1.22，2.19)。存在毛細(xì)血管丟失與無(wú)血管區(qū)域的患者更易出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎[18]。

甲襞毛細(xì)血管鏡檢查同一圖像的復(fù)現(xiàn)性高于不同手指間的，而針對(duì)末梢血管寬度、末梢血管密度以及是否出現(xiàn)巨毛細(xì)血管這三種情況，巨毛細(xì)血管復(fù)現(xiàn)性最差，對(duì)同一手指兩次成像，復(fù)現(xiàn)性?xún)H為0.56。上午及下午評(píng)估結(jié)果也可能存在差異，毛細(xì)血管本身是不可見(jiàn)的，觀察到的是紅血球柱，因其局部灌注的情況的不同，成像的結(jié)果也不一樣[19]。盡管甲襞微循環(huán)的改變與SSc病情的進(jìn)展及預(yù)后存在一定的關(guān)系，但是受觀察者主觀及患者當(dāng)時(shí)病情的影響，部分表現(xiàn)復(fù)現(xiàn)性差。甲襞微循環(huán)檢查的作用目前仍欠缺長(zhǎng)期、雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，相關(guān)方面研究進(jìn)展較緩慢，臨床應(yīng)用少[20]。Berks等[21]發(fā)明了一種自動(dòng)測(cè)量甲襞毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)及血流的系統(tǒng)，提高了鑒別SSc患者與原發(fā)性雷諾現(xiàn)象或健康人的能力，可能為進(jìn)一步分析藥物治療效果等提供更多的信息。但此研究中SSc患者診斷明確，缺乏對(duì)處于疾病早期SSc患者的分析，此項(xiàng)技術(shù)對(duì)鑒別早期SSc患者與原發(fā)性雷諾現(xiàn)象或健康對(duì)照者的可靠性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

4 心血管

血管痙攣后缺血壞死和再灌注損傷可能是SSc心臟受累的原因，因其心臟病理提示局灶性的心肌病變[22]。心臟亦可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，且可能是心臟收縮功能變化的主要原因[23]。磁共振成像提示79%SSc患者可能存在小血管的損傷，表現(xiàn)為心內(nèi)膜下缺血灌注[24]。一項(xiàng)僅關(guān)注女性的研究中，SSc冠狀動(dòng)脈疾病的整體發(fā)病率低，但是在年齡較大的患者中，兩者比例相近。年齡在SSc冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響大[25]。Colaci等[26]研究了升主動(dòng)脈形態(tài)異常的情況，發(fā)現(xiàn)125例SSc患者中8例出現(xiàn)主動(dòng)脈根擴(kuò)張(經(jīng)心臟超聲評(píng)估)，而這部分患者甲襞毛細(xì)血管鏡表現(xiàn)多為活動(dòng)期及晚期，提出了主動(dòng)脈血管滋養(yǎng)管改變可能類(lèi)似于微血管病變的假設(shè)。前者可能是動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)改變的原因。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve, CFR)是一項(xiàng)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction, CMD)的指標(biāo)，復(fù)現(xiàn)性好。CFR與無(wú)血管評(píng)分負(fù)相關(guān)(r=-0.750)，無(wú)血管評(píng)分、間質(zhì)性肺炎是CMD的危險(xiǎn)因素。在出現(xiàn)CMD的患者中，充血后平均峰值速度而非基線平均峰值速度增高，反映了可能存在血管重建引起的舒張功能異常，微血管舒張功能的改變可能是由微血管重建所致[27]。彌漫型SSc更易出現(xiàn)CFR損傷，局限型SSc隨著病情進(jìn)展也會(huì)出現(xiàn)CFR的降低[28]。

5 肺血管

SSc中，病理結(jié)果表明肺小靜脈受累多見(jiàn)，但是臨床上，肺靜脈阻塞性疾病卻少見(jiàn)[29]。與吸煙相關(guān)肺氣腫常見(jiàn)的次級(jí)小葉中心的破壞性空洞不同，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD)相關(guān)肺氣腫表現(xiàn)為纖維增厚肺泡壁的破壞，肺泡腔和肺泡管異常擴(kuò)張。SSc-ILD合并肺氣腫的患者中小動(dòng)脈、小靜脈以及葉間小靜脈病變多見(jiàn)，其中小動(dòng)脈病變占到了90.5%。因此學(xué)者認(rèn)為，SSc-ILD患者中肺氣腫的表現(xiàn)可能為血管病變所致。合并肺氣腫的SSc-ILD患者肺病變范圍更大、一氧化碳彌散量預(yù)計(jì)值更低[30]。SSc-ILD合并肺氣腫死亡率更高[31]。二氧化碳通氣當(dāng)量(VE/VCO2)是早期肺血管病變的指標(biāo)，其隨著甲襞毛細(xì)血管鏡分期進(jìn)展逐漸升高[32]。一種基于高分辨CT分析肺血管的方法，其中截距β(反映小血管的數(shù)量)，斜率α(反映大小血管間作用)，這兩個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物與無(wú)伴肺維化的SSc患者肺功能指標(biāo)相關(guān)，肺血管形態(tài)改變是否先于肺功能改變需進(jìn)一步探究[33]。

6 腎血管

除了狹義的腎危象，SSc相關(guān)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)被認(rèn)為是腎危象的一種。腎危象可按照血壓正常以及血壓異常分類(lèi)，既往研究發(fā)現(xiàn)血壓正常的腎危象患者預(yù)后似乎更差，其多為SSc相關(guān)TMA。病理生理學(xué)特點(diǎn)可能幫助我們加深對(duì)SSc腎危象及其預(yù)后的了解[34]。SSc患者腎臟長(zhǎng)度、腎竇較健康對(duì)照組小，腎動(dòng)力指數(shù)(renal resistive index, RRI)高[35]。RRI是評(píng)估腎損傷的非侵入性檢查方法?；€時(shí)伴RRI異?；颊吣I動(dòng)脈阻力變化更明顯，SSc的腎血管損傷可能是腎動(dòng)脈阻力緩慢增加的過(guò)程。抗著絲粒點(diǎn)抗體(ACA)陽(yáng)性、伴有指端潰瘍、甲襞毛細(xì)血管鏡分期處于活動(dòng)期、晚期的的患者RRI更高。隨訪中，伴有肺動(dòng)脈高壓的患者RRI變化更大。RRI指數(shù)可能作為評(píng)估SSc病情的指標(biāo)，包括腎臟以及腎外病變[36]。為了盡可能減少年齡對(duì)RRI的影響，Bruni等[37]對(duì)380例包含極早期SSc的患者按年齡分組后再確定組內(nèi)異常RRI，以降低年齡對(duì)RRI的影響，調(diào)整年齡差異后的RRI值與肌酐升高無(wú)明顯關(guān)系，但異常RRI更多地表現(xiàn)為彌漫的皮膚纖維化、心臟病變以及血管病變(毛細(xì)血管擴(kuò)張)，RRI可預(yù)測(cè)患者的病死率，但是調(diào)整了年齡差異的異常RRI卻不是SSc死亡的預(yù)測(cè)因素，此研究中伴有高血壓、高尿酸血癥、糖尿病、高脂血癥的患者RRI更高。RRI可能作為SSc的病情評(píng)估指標(biāo)。

7 其他血管

Lescoat等[38]將SSc患者尺動(dòng)脈阻塞情況進(jìn)行有序分類(lèi)(無(wú)阻塞，單側(cè)阻塞，雙側(cè)阻塞)，尺動(dòng)脈阻塞程度更高的患者三尖瓣反流速度更快，右心房>15 cm2的概率更高，認(rèn)為部分存在尺動(dòng)脈阻塞的患者可能存在亞臨床的肺動(dòng)脈高壓。而多因素分析提示男性、指端潰瘍史，更低的一氧化碳彌散量，更高的改良的Rodnon皮膚評(píng)分、ACA陽(yáng)性與尺動(dòng)脈阻塞程度相關(guān)。有趣的是，此研究發(fā)現(xiàn)既往使用過(guò)激素與尺動(dòng)脈阻塞負(fù)相關(guān)，但因使用激素前未評(píng)估尺動(dòng)脈阻塞情況，激素能否改善SSc患者的血管病變?nèi)孕柽M(jìn)一步探究。勃起功能障礙可見(jiàn)于SSc患者中，其發(fā)生率高達(dá)83%，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)勃起功能評(píng)分與腎以及手指相關(guān)的血管指標(biāo)相關(guān)，學(xué)者認(rèn)為，雷諾現(xiàn)象引起的海綿狀動(dòng)脈出現(xiàn)血流量較少是患者出現(xiàn)勃起功能障礙的原因[39]。伴有脊柱鈣質(zhì)沉著的患者更易出現(xiàn)肢端溶骨癥以及肢端潰瘍，因此學(xué)者認(rèn)為脊柱鈣質(zhì)沉著的出現(xiàn)可能與血管病變有關(guān)[40]。

血管病變?cè)赟Sc患者中普遍存在，早期血管受累以及少見(jiàn)血管受累等評(píng)估欠缺有力證據(jù)證實(shí)，多數(shù)研究樣本量少。血管病變與SSc的病情存在一定聯(lián)系，RRI等指標(biāo)可能作為病情評(píng)估指標(biāo)。長(zhǎng)期的血管病變及嚴(yán)重血管病變可能促進(jìn)纖維化形成，引起SSc病情進(jìn)展，具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步探究。