夏漫城，仝煦楠，雙衛(wèi)兵

（1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院泌尿外科，太原 030001；3.山西省第二人民醫(yī)院腎移植中心，太原 030012）

移植術后新發(fā)糖尿病（new-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）是指成功完成器官移植手術后，那些術前未發(fā)現(xiàn)血糖異常的患者新發(fā)生了糖尿病。隨著器官移植領域的不斷發(fā)展與完善，腎移植給越來越多患者帶來了福音，但NODAT也可導致移植腎的失活、心血管疾病、感染等相關并發(fā)癥，嚴重影響了腎移植患者的生活質量及預后[1]，加重了其經(jīng)濟負擔。NODAT在腎移植患者的發(fā)病率為2%～50%[2-4]，其發(fā)生發(fā)展受許多因素影響，為對臨床腎NODAT的預防及診治提供理論指導，改善NODAT患者的生存狀況，本文就腎NODAT的診斷標準、影響因素及防護措施進行文獻整理。

NODAT也稱為移植后糖尿病，指患者進行器官移植后出現(xiàn)高血糖，并連續(xù)應用降糖藥物治療30 d以上[5]。目前常用的診斷標準是世界衛(wèi)生組織和美國糖尿病協(xié)會于2003年制定的[6]，具體內容：（1）空腹血糖≥7.0 mmol·L-1；（2）典型糖尿病癥狀且隨機血糖≥11.1 mmol·L-1；（3）在口服葡萄糖耐量實驗中，75 g無水葡萄糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol·L-1；（4）5.6～6.9 mmol·L-1（空腹血糖）診斷為空腹血糖受損，7.8～11.1 mmol·L-1（餐后2 h血糖）診斷為糖耐量受損，滿足以上任一條件且為非同日重復測量者即可診斷為NODAT。Yates等[7]提議在篩查和診斷NODAT時將糖化血紅蛋白這項指標納入診斷標準。此外，Shabir等[8]研究表明糖化血紅蛋白≥6.5%可用于在腎移植后3個月內對NODAT的診斷。

1 影響因素

腎NODAT影響因素可分為可干預因素和不可干預因素，可干預因素包括體質指數(shù)（body mass index，BMI）、免疫抑制劑、感染、二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、急性排斥反應等；不可干預因素包括年齡、種族、糖尿病家族史、基因多態(tài)性等。

1.1 腎NODAT的可干預因素

1.1.1 BMI移植前高BMI水平是腎NODAT的獨立危險因素[9-10]。其發(fā)生NODAT的機制與肥胖刺激胰島β細胞導致的胰島素抵抗有關，進而減弱血糖清除能力。有研究[11-12]表明腎移植術后BMI升高也與NODAT的發(fā)生相關，可能是患者術后缺乏鍛煉、飲食不合理所致，提示腎移植術后患者應適當鍛煉、合理飲食、改善生活方式。盡管移植術后體質量控制有助于阻止NODAT的發(fā)生，但Kim等[11]研究顯示，腎移植后第1、2年的高病死率與體質量減輕超過5%有關。因此，腎移植患者BMI具體控制程度，需要更多的研究去探索。

1.1.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑是目前公認腎NODAT發(fā)生的主要危險因素之一，甚至有文獻[3]報道在腎NODAT的所有影響因素中它的權重高達74%。目前報道的可致腎NODAT的免疫抑制劑有皮質類固醇、鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑等。

（1）皮質類固醇：皮質類固醇導致腎移植術后NODAT的主要機制與外周胰島素敏感性降低、肝臟葡萄糖生成增加及體質量增加有關[13]。Midtvedt等[14]研究了潑尼松龍劑量減少對胰島素敏感性的影響，在潑尼松龍的超生理范圍內將劑量由16 mg·d-1減少至9 mg·d-1時，胰島素敏感性提高了24%，但進一步將潑尼松龍含量減至5 mg·d-1時，胰島素敏感性沒有明顯提高。由此可見，可通過對類固醇激素的適當減量來改善腎NODAT的發(fā)生。

（2）CNIs：臨床上常見的CNIs包括環(huán)孢菌素、他克莫司，其導致腎NODAT的機制包括抑制胰島素mRNA轉錄、減少胰島素分泌、對胰島β細胞直接毒性等[13]。研究[15]表明，血漿中存在高濃度的他克莫司是腎NODAT發(fā)生的獨立危險因素；在腎移植后的前2年，接受他克莫司治療的患者NODAT的發(fā)生率是未接受他克莫司治療患者的2.23倍[16]，環(huán)孢菌素所致NODAT的發(fā)生率低于他克莫司[17]。研究[18]顯示，將他克莫司轉換為環(huán)孢菌素有助于腎NODAT患者的血糖控制，且移植后（3年內）移植腎功能穩(wěn)定。

（3）mTOR抑制劑：mTOR抑制劑代表藥物為西羅莫司，是一種大環(huán)內酯類藥物。Yang等[19]研究表明西羅莫司是腎NODAT的獨立危險因素，其導致腎NODAT主要機制與增加外周胰島素抵抗、胰島β細胞功能障礙有關[13]。

1.1.3 感染 對腎移植術后NODAT有影響的感染性因素包括丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染等。在普通人群中，丙型肝炎患者中糖尿病患病率高于其他類型肝炎患者[20]，有研究[9-10]表明，HCV感染是腎NODAT的獨立危險因素，其發(fā)病機制與HCV對胰島β細胞的直接損傷、胰島素受體缺陷、肝葡萄糖攝取及糖原生成減少有關。此外，Arase等[21]研究認為腎移植前使用干擾素可將NODAT發(fā)生率降低三分之二。CMV也被認為是腎NODAT的獨立危險因素[22]，可能與CMV誘導的促炎細胞因子釋放及β細胞功能障礙有關[2]。在一項CMV患者接受腎移植的研究中，兩位由CMV誘導的NODAT患者在口服更昔洛韋8周后糖耐量恢復了正常[23]，但此研究樣本量太小，并且有研究[24]顯示CMV感染與腎NODAT無關，因此，仍需更多研究進行驗證。

1.1.4 DPP-4抑制劑 研究[25-27]表明，患者口服維達列汀等DPP-4抑制劑可將腎移植術后NODAT發(fā)生率從40%降至20%，并可改善患者糖耐量及降低糖化血紅蛋白水平，但不會降低空腹血糖。其可能的治療機制：（1）胰島β細胞保護作用：維達列汀等DPP-4抑制劑具有阻止他克莫司誘導β細胞凋亡的作用；（2）抗炎作用：DPP-4在單核細胞、T淋巴細胞等免疫細胞上高表達，而DPP-4抑制劑可減少IL-2、IL-12和IFN-γ等細胞因子的表達，可使轉化生長因子-β上調并對趨化因子產(chǎn)生作用，進而減少NODAT的發(fā)生[28]。但目前對DPP-4抑制劑改善NOADT的安全性和療效的觀察僅限于短期療效研究[29]，尚缺乏更多的隨機對照實驗來驗證這些藥物的長期安全性和有效性。

1.1.5 急性排斥反應 急性排斥反應是一種應激反應，是國內外公認的腎NODAT的危險因素[3，19]，可使體內生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素、糖皮質激素等胰島素拮抗物質水平升高，進而導致血糖水平升高[30]。此外，NODAT的發(fā)生也可能與急性排斥反應后大劑量應用糖皮質激素有關，一旦出現(xiàn)急性排斥反應，如何合理控制糖皮質激素用量值得關注。

1.1.6 其他 研究[31]表明，供受者錯配、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高、高血壓、蛋白尿、低鎂血癥、血漿丙二醛增高、巴利昔單抗的使用和利尿劑的使用等都可能與腎NODAT相關。提示醫(yī)務人員術前應確保配型正確、合理用藥，患者應注重健康的生活模式。

1.2 腎NODAT的不可干預因素

1.2.1 年齡 年齡會影響腎NODAT的發(fā)生[11，32]。國外研究[5]表明，45歲以上腎NODAT的發(fā)生風險是45歲以下患者的2.2倍；楊進等[3]研究表明45歲以上腎NODAT的發(fā)生風險是45歲以下患者的2.7倍，這個發(fā)病風險情況與國外報道結果相近。其可能的原因與胰島β細胞功能隨年齡增大而進行性下降有關。這一結果提示年齡較大的腎移植患者術后要密切監(jiān)測血糖水平，從而盡早發(fā)現(xiàn)NODAT，并及時進行干預。

1.2.2 糖尿病家族史 糖尿病家族史是腎移植受者發(fā)生NODAT的一個重要危險因素[32]。研究[32-33]報道2型糖尿病家族史可增加患者腎移植術后發(fā)生NODAT的風險。盡管此因素不可控，但仍應提醒醫(yī)務人員密切關注腎移植患者的糖尿病家族史。

1.2.3 基因多態(tài)性 基因多態(tài)性被認為是腎NODAT的危險因素，NODAT可能反映了受多種環(huán)境因素影響的糖尿病遺傳傾向。研究[10，19，33-39]表明SLC30A8、TCF7L2、calpain-10、CYP3A4、GCK、PPARα、POR、NFATc4、HNF-4A、IFNG、IGF2BP2、IL-6、IL-7、IL-17等基因的多態(tài)性與NODAT相關，但也有研究[40]持反對意見，因此仍需更多基礎及臨床研究去探索這些基因與腎NODAT的相關性，未來若能構建這些基因對腎NODAT的風險譜，將有助于對腎NODAT的風險評估。

1.2.4 其他 研究[41]表明，性別、HLA表達、尸體供腎、多囊腎、伴發(fā)代謝綜合征等因素都可能與腎NODAT相關，但仍需更多相關研究進一步驗證。針對這些因素，醫(yī)護人員也需要加強對患者的相關健康教育，讓腎移植患者充分了解NODAT，這對NODAT的積極預防將會有益[31]。

2 防護措施

腎NODAT防護措施包括早期篩查、積極監(jiān)測、及時干預、健康宣教、改善生活方式等[3]。早期篩查要求護理人員配合主管醫(yī)生對剛入院的腎移植患者詳細詢問病史及完善相關實驗室檢查，并排查腎NODAT的危險因素；積極監(jiān)測要求醫(yī)務人員注意腎移植患者圍術期生命體征、尿量、腎區(qū)檢查及相關實驗室檢查指標的變化，以便及時發(fā)現(xiàn)圍術期時血糖異常的腎移植患者，并及時做出相應干預；對不可干預的危險因素，應加強健康宣教，讓患者及家屬對腎NODAT有一定了解；此外，針對肥胖患者，醫(yī)護人員應幫助其改善生活方式以達到降低BMI從而降低腎NODAT的風險。

總之，NODAT是腎移植患者術后常見并發(fā)癥，其發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，為加強腎NODAT的預防與管控，應通過早期篩查、積極監(jiān)測、及時干預、健康宣教、改善生活方式等措施，努力降低其相關影響因素對腎NODAT的風險。