胡雅慧，郭宏麗，夏 穎，陳 峰

南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院藥學部藥學研究中心，江蘇 南京210008

國際脈管異常疾病研究學會（International Society for Study of Vascular Anomalies，ISSVA）根據(jù)臨床和組織學特征將脈管異常性疾病分為兩大類：血管瘤和脈管畸形［1］。血管瘤是由于內皮細胞不斷增殖引起的贅生瘤；而脈管畸形則是由胚胎脈管的錯誤引起的，包括毛細血管、靜脈、動脈、淋巴管或這些的組合。雖然血管瘤可能會隨著患者年齡的增長而退化，但脈管畸形可能會隨著兒童的成長，以及對感染、激素變化或創(chuàng)傷的反應而擴大［2］。

西羅莫司（sirolimus；又稱雷帕霉素，rapamycin）是一種特異性的、有效的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）受體抑制劑［3］。mTOR是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）信號轉導途徑的下游靶標，調節(jié)多種細胞過程，包括細胞分解代謝和合成代謝、細胞運動、血管生成和細胞生長［4］。PIK3CA/AKT/mTOR和RAS/MAPK/MEK信號通路通過交叉抑制和交叉激活相互作用、相互調節(jié)。過度激活PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK/MEK途徑會導致正常細胞功能失調，被認為是脈管異常發(fā)生和/或進展的驅動因素［5］。西羅莫司可直接抑制mTOR，從而阻斷下游蛋白合成，抑制細胞增殖和血管生成，對多個類型的脈管異常是有效的［6］，但效果并不一致。

脈管異常性疾病因其病因復雜，管理經(jīng)驗尚不足，需要醫(yī)學、外科、放射學等多學科的專家對患者提供準確的診斷、專業(yè)的管理以及長期的隨訪指導。本文根據(jù)ISSVA最新的分類系統(tǒng)（網(wǎng)址為www.issva.org/classification）介紹了脈管異常性疾病的診斷和治療策略，分析使用西羅莫司治療的合理性，重點描述了在兒科患者中的應用情況。

1 血管腫瘤

1.1 良性血管瘤

1.1.1 嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma/hemangioma of infancy，IH）

IH是嬰幼兒期最常見的良性血管瘤，確切流行率尚不清楚，發(fā)病率為4%～5%，病灶部位包括軀干、四肢以及頭頸部。先前的研究已經(jīng)確定早產(chǎn)、低出生體重、胎盤異常等是IH發(fā)病的危險因素。大多數(shù)患有IH的兒童隨著時間的推移會痊愈，不需要任何治療，沒有嚴重后遺癥，但少數(shù)IH會導致毀容或重大殘疾。普萘洛爾是治療IH的一線藥物［7］，其治療失敗的情況很少見，失敗率僅0.9%。有案例報道，在普萘洛爾和強的松龍治療失敗后，普萘洛爾聯(lián)合西羅莫司能夠成功治療兒童多發(fā)性血管瘤［8］。在IH患者中，約2.3%的患者會發(fā)生PHACE綜合征。PHACE是后窩畸形、血管瘤、動脈異常、心血管異常、眼睛異常、胸骨裂隙和/或臍上中縫的英文縮寫詞。88%患有PHACE綜合征的嬰兒是女性。與PHACE綜合征相關的IH通常更嚴重，更容易發(fā)生潰瘍，也更需要接受治療。1例患有PHACE綜合征和難治性IH的患兒，在一線治療失敗后，口服西羅莫司1.5 mg/（m2·d），調整劑量以達到9～12 ng/mL的目標谷濃度。治療9個月后，患兒的癥狀和體征均顯著改善，藥物的主要不良反應是高甘油三酯血癥［9］。

1.1.2 叢狀血管瘤（tufted angioma，TA）

TA和卡波西樣血管內皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）具有相同的臨床和組織學特征，可以出現(xiàn)在同一患者的同一活檢標本上，許多學者認為它們屬于同一腫瘤。為了避免重復，本文將其歸于KHE一并介紹。

1.2 局部侵襲性或交界性血管瘤

KHE是一種局部侵襲性血管瘤。對于KHE的流行病學研究較少，有文獻報道在美國馬薩諸塞州，兒童KHE的患病率為0.91/10萬，兒童發(fā)病率為0.071/10萬，男性發(fā)病率略高。超過50%的患者在出生時就存在KHE病變，其他病變主要發(fā)生在新生兒期之后，尤其是在出生后的第1年。病變最常見的部位是四肢，其次是軀干和頭頸部。超過70%的KHE患者會出現(xiàn)危及生命的血小板減少和消耗性凝血障礙，即卡薩巴-梅里特現(xiàn)象（Kasabach-Merritt phenomenon，KMP），定義為血小板＜100×109個/L，通常在5個月大時出現(xiàn)。KMP患者出現(xiàn)重大并發(fā)癥的風險高于無KMP患者。研究表明超過一半的KMP患者表現(xiàn)出嚴重的獲得性低纖維蛋白原血癥（纖維蛋白原水平＜1.0 g/L），其中1/5的患者出現(xiàn)嚴重貧血（血紅蛋白濃度＜80 g/L）。這兩個并發(fā)癥也是KMP患者獨有的。多因素回歸分析結果表明腫瘤病變時的年齡（病變在6個月以內被發(fā)現(xiàn)）、腫瘤形態(tài)（混合型病灶：深度浸潤肌肉、骨骼、胸廓內或腹膜后部位的皮膚病變）和腫瘤大?。↘HE病灶＞5～8 cm）是KMP發(fā)生的獨立危險因素［10］。

手術切除被認為是KHE的最終治療方法。當病變不能很好地限定，腫塊浸潤和大量出血，以及血小板消耗導致全身出血時，手術切除可能無法實施。血管內皮生長因子C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）可激活VEGFR-3，誘導下游PI3K/AKT/mTOR信號通路，介導淋巴管生成。血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）配體誘導的酪氨酸激酶受體-2（tyrosine kinase with immunoglobulin—like and epidermal growth factor homology domains，Tie-2）激活觸發(fā)AKT/mTOR信號，參與淋巴管的重塑［11］。Ang-2水平在KHE伴KMP患者中比對照組高14倍，KMP患者的VEGF-C和血管生成素-1（Ang-1）水平較KHE患者低。表明Ang-2和Ang-1可作為生物標志物，幫助鑒別KHE有凝血功能障礙的KMP患者。使用西羅莫司12個月后，KHE伴KMP患者的Ang-2水平低于基線水平［12］。

我國使用西羅莫司治療KHE和TA的初始劑量通常選擇是0.8 mg/（m2·12 h），隨后調整劑量使血藥濃度維持在10～15 ng/mL。治療后，大部分患兒觀察到病變部位的顏色變淺、病灶軟化、血液學參數(shù)改善、腫瘤變小的現(xiàn)象。常見的不良反應有口腔潰瘍、發(fā)熱、疼痛、血小板減少、嘔吐、皮疹、腹瀉、脫發(fā)、食欲減退、咳嗽、出汗增多等，當血藥濃度達30 ng/mL時出現(xiàn)轉氨酶升高的情況，護肝和降低藥物劑量后，指標恢復正常。隨訪期間沒有發(fā)生與中毒有關的永久停止治療或與藥物有關的死亡。無論是單獨還是聯(lián)合使用，西羅莫司在治療過程中展現(xiàn)出良好耐受性。西羅莫司的平均療程接近2年的時間，治療的前6個月效果比后6個月更為顯著，然而，沒有患者在治療結束時出現(xiàn)腫瘤完全消退的情況。因此，對這些患兒進行長期監(jiān)測是十分必要的。

Wang等［13］對26例使用西羅莫司治療KHE的患者進行長期隨訪觀察，中位隨訪時間為32個月（26～60個月），無KHE復發(fā)跡象。在西羅莫司戒斷時，準確的藥物濃度監(jiān)測是非常重要的，只有血藥濃度＜5 ng/mL時停用西羅莫司是安全的，否則會有復發(fā)的風險。1項將西羅莫司作為KHE和TA的初始治療的研究中，起始劑量為0.05 mg/（kg·12 h），隨后調整劑量，使藥物濃度達到10～15 ng/mL的目標水平。所有患者對西羅莫司治療有顯著反應，血液參數(shù)恢復正常，腫瘤體積減小，沒有嚴重的急性毒性反應。KHE伴KMP的患者在接受西羅莫司治療后血小板計數(shù)均回到正常水平［14］。目前，西羅莫司單獨或聯(lián)合短期口服皮質類固醇似乎是KHE和TA（或合并KMP）患者最好的治療選擇。然而，最佳西羅莫司劑量尚未確定。1例KHE伴KMP患者，西羅莫司起始劑量為0.8 mg/（m2·d）（單次劑量），濃度范圍為2.6～6.3 ng/mL。血小板和纖維蛋白原水平在治療30 d后恢復正常，D-二聚體水平在6個月后恢復正常?；颊咴霈F(xiàn)離散性蛋白尿和口腔潰瘍，減少西羅莫司劑量后癥狀消失。治療療程為3年，實驗室相關指標均正常［15］。值得注意的是，盡管西羅莫司低劑量，低血藥濃度水平，但反應極佳，毒性極低。這個案例報道似乎給了我們一些新的提示，相信越來越多的研究會更好地理解西羅莫司的有效性和安全性。

1.3 惡性血管瘤

上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一類具有轉移能力的惡性血管瘤，在所有血管瘤中占比＜1%，兒童中異常罕見，沒有標準化的治療方案。一項回顧性研究中，所有患兒都接受了西羅莫司的治療，目標谷濃度為6～15 ng/dL。6例患者中有4例在接受西羅莫司治療后表現(xiàn)出部分緩解或病情穩(wěn)定?？傮w來說，西羅莫司耐受性良好，不良反應均為1級，包括黏膜炎、惡心、疲勞和高脂血癥［16］。

2 脈管畸形

2.1 單純性脈管畸形

2.1.1 毛細血管畸形（capillary malformations，CM）

斯特奇-韋伯綜合征（SWS）是一種先天性神經(jīng)皮膚疾病，發(fā)病率僅為0.002%。其特征為面部毛細血管畸形（葡萄酒色痣，port-wine stain，PWS），軟腦膜毛細血管畸形，脈絡膜和外周血管畸形。研究者在SWS患者體內發(fā)現(xiàn)了體細胞GNAQ突變（p.Arg183Gln），進一步發(fā)現(xiàn)這種突變能夠激活下游的MAPK信號通路。局部應用0.5%～1.0%西羅莫司乳膏和脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）的雙重治療能夠顯著改善PWS患者的癥狀且耐受良好，不良反應少［17］。大多數(shù)重癥SWS患者表現(xiàn)為雙側毛細血管畸形，臨床病程較差，90%的病例會出現(xiàn)早期癲癇發(fā)作。西羅莫司［初始濃度0.8 mg/（m2·12 h），血清濃度在10～15 ng/mL］和阿司匹林［10 mg/（kg·d）］合用能夠有效預防癲癇發(fā)作，改善神經(jīng)發(fā)育［18］。

2.1.2 淋巴管畸形（lymphatic malformations，LM）

普通（囊性）LM可分為微囊型、大囊型和混合型。微囊型LM囊腔直徑＜2 cm，大囊型LM囊腔直徑＞2 cm，混合型則同時包含上述兩種類型的囊腔。皮膚微囊型淋巴管畸形（cutaneous microcystic lymphatic malformation，CMLM）臨床表現(xiàn)為充滿不同程度淋巴液和血液的小泡團簇，通常位于頭/頸部、下肢、臀部。目前沒有治療CMLM的指南。對于沒有潛在痛苦的CMLM，許多醫(yī)生認為局部應用西羅莫司是一種安全和有用的非侵入性治療［19-20］。1項為期12周的多中心隨機對照Ⅱ期雙盲試驗正在開展，為了評估局部應用0.1%西羅莫司乳膏的療效和安全性。對于CMLM患者，局部使用西羅莫司可能是一種無創(chuàng)且耐受良好的治療選擇［21］。

泛發(fā)性淋巴管畸形（generalized lymphaticanomaly，GLA），曾被稱為淋巴管瘤病（lymphangiomatosis），主要發(fā)病于兒童和青少年，通常涉及多個身體部位，如骨骼、胸部、脾臟、腹膜后、軟組織和胃腸道。目前，至少有20個涉及VEGFR-3信號的蛋白和下游的酪氨酸激酶受體的基因發(fā)現(xiàn)了種系突變。這些突變通過RAS/MAPK和PI3K/AKT途徑發(fā)揮作用，解釋了超過1/4的原發(fā)性淋巴水腫的發(fā)病原因。此外，4種不同的體細胞PIK3CA（phosphatidylinositol 3-kinase p110α）變 體（Glu542Lys、Gln546Lys、His1047Arg和His1047Leu）在GLA患者的組織樣本中被發(fā)現(xiàn)。這些PIK3CA變異導致PI3KAKT-mTOR通路的過度激活［22］。識別GLA的發(fā)病機制，有助于開發(fā)有效的治療手段。西羅莫司能夠阻斷PI3K/AKT通路，在機制上具有阻斷疾病的發(fā)生的潛力。在1項前瞻性研究中，13例GLA患者接受西羅莫司口服液治療，劑量為0.8 mg/m2，每日2次，調整劑量達到目標谷濃度為10～15 ng/mL。值得注意的是，隨訪期間，所有患者均未接受涉及畸形的手術治療，這保證了實驗的可控性。使用西羅莫司后，臨床狀態(tài)和生活質量兩項指標的改善率分別為92%和85%、平均起效時間為2.7個月。31%的患者影像學顯示病變有所改善。最常見的不良反應是骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血癥。1例西羅莫司水平血藥濃度＞15 ng/mL的患者出現(xiàn)3級喉頭水腫［23］。在這些患者中，西羅莫司總體上穩(wěn)定或減少了疾病的癥狀，改善了生活質量，尤其對與不良預后相關的疾病危險因素顯示出積極的效用。此外，也有案例報道使用小劑量的西羅莫司（起始劑量0.4 mg/m2，目標谷濃度為5～10 ng/mL）治療GLA，臨床反應良好，不良反應小，唯一的不良反應是高血壓［24］。

卡波西樣淋巴管瘤（Kaposiform lymphangiomatosis，KLA）是2014年提出的一種新的GLA亞型，ISSVA于2018年修訂時按此分類做了更新，常見于兒童或成年早期。KLA的預后較差，其5年生存率為51%，總生存率為34%。大多數(shù)病例的死亡原因是心肺衰竭，確診后平均存活時間只有2.75年。因為KLA的死亡率很高，所以KLA的早期診斷和治療至關重要。研究發(fā)現(xiàn)在GLA患者體內的中Ang-2水平與對照組相比沒有差異，而KLA患者體內的Ang-2水平升高了10倍［13］。因此，檢測血清Ang-2水平也可以幫助確認KLA。

近期的1項研究發(fā)現(xiàn)在KLA患者病灶組織中存在體細胞NRAS p.Q61R的變異，暗示了該變異可能參與KLA的發(fā)病機制。NRAS（神經(jīng)母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物）是1個原癌基因，能夠編碼和制造N-RAS蛋白，通常通過RAS/MAPK和PI3K/AKT信號通路調控細胞增殖。由于RAS激活也可以激活PI3K/mTOR信號通路，所以患者可以從西羅莫司治療中獲益［25］。4例患兒接受西羅莫司治療（每日2次，每次劑量為0.8 mg/m2），平均治療4周后血小板和凝血功能恢復正常。治療期間維持血藥谷濃度在10～15 ng/mL，未觀察到明顯藥物并發(fā)癥［26］。盡管在治療KLA方面有一些前景，但并沒有觀察到可重復的長期療效。Ji等［27］報道了1例患者在接受長春新堿和西羅莫司治療后，盡管呼吸系統(tǒng)的癥狀得到改善，卻出現(xiàn)腫瘤腫塊增大和持續(xù)性輕度血小板減少的癥狀。這可能是由于西羅莫司不能有效地針對RAS/MAPK信號導致的。

Gorham-Stout綜合征中的LM（LM in Gorham-Stout disease，GSD）又稱“消失骨”病，是一種罕見的復雜淋巴畸形，其特征是大塊骨質溶解發(fā)生骨損害，并在患病骨骼鄰近區(qū)域發(fā)生局部淋巴或血管增生。該病發(fā)病年齡范圍廣，無明顯性別差異。兒童患者的病死率超過20%，胸部病變是導致死亡的主要原因。目前尚無明確診斷GSD的特殊試驗或程序。研究表明，GSD患者的血清中VEGF家族成員過表達。VEGF-C是受體酪氨酸激酶VEGFR2和VEGFR3的配體，能夠激活PI3K/AKT/mTOR信號轉導，從而促進淋巴管生成、血管生成和細胞增殖。在1項前瞻性研究中，5例GSD患者接受西羅莫司治療，劑量為0.8 mg/m2，每日2次，目標谷濃度為10～15 ng/mL。60%的患者臨床狀態(tài)和生活質量得到改善，骨累積得到部分改善。最常見的不良反應是骨髓抑制、黏膜炎/口腔炎和高甘油三酯血癥。其中1例患者同時使用二膦酸鹽ZOL和西羅莫司治療后，骨骼癥狀和生活質量均得到改善［23］。

2.1.3 靜脈畸形（venous malformations，VM）

疣狀靜脈畸形（verrucous venous malformation，VVM）是一種非遺傳性、先天性的血管異常，發(fā)病率無性別差異。典型的VVM病變呈突起、紅紫色、角化過度，并延伸至表皮下。91%的病變發(fā)生在四肢（通常是腿），9%發(fā)生在軀干。研究表明，VVM患者存在體細胞促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3（mitogenactivated protein kinase kinasekinase 3，MAP3K3）突變。MAP3K3是mTOR的上游分子。在1項西羅莫司作為單一藥物治療的VVM患者回顧性研究中，西羅莫司劑量初始為0.8 mg/m2，每日2次，血清濃度在6～15 ng/mL之間。所有患者每月檢測1次體重和藥物血清水平以達到理想的藥物濃度。西羅莫司治療后，所有患者病變體積減少≥90%，中位有效響應時間為25個月。除1例輕度口腔潰瘍外，治療期間無嚴重藥物不良反應［28］。西羅莫司能夠有效治療VVM，耐受性良好，不良反應較輕。

藍色橡皮皰痣綜合征［blue rubber bleb nevus（bean）syndrome VM，BRBNS］是一種極為罕見的靜脈畸形，通常在出生（30%）或兒童早期（48%）出現(xiàn)。該綜合征包括多器官靜脈畸形，以全身皮膚和胃腸道黏膜（發(fā)生率分別為93%和76%）最為常見，此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（13%）、肝（11%）、肌肉（9%）也觀察到BRBNS引起的器官損傷。這種綜合征，也被稱為“Bean綜合征”，以其主要的皮膚病變（從幾個到幾百個）命名，其特征是深藍到紫藍色、柔軟、有彈性的水泡，隨著壓力的減小而減少，釋放壓力后慢慢恢復。BRBNS被認為是一種良性的靜脈畸形，沒有惡性轉化。然而，大靜脈畸形可導致解剖功能障礙或自發(fā)性潰瘍。在這種情況下，BRBNS患者常因纖維蛋白原降低和D-二聚體水平升高引發(fā)疼痛和病灶內的消耗性凝血障礙。最顯著的是由胃腸道損傷引起的長期出血導致的慢性貧血，需要輸血和補鐵。最近的1項研究顯示BRBNS是由TEK（編碼TIE2的基因）的體細胞突變引起的，TEK是血管生成素的內皮細胞酪氨酸激酶受體。哺乳動物雷帕霉素靶點位于TIE2和PI3K/AKT通路的下游，西羅莫司可以有效減少AKT磷酸化，從而控制病變發(fā)展和血管生成［29］。事實上，由體細胞TIE2和PIK3CA突變引起的VM在臨床上幾乎無法區(qū)分，PIK3CA和TEK介導的VM患者均可以受益于西羅莫司的應用。使用低劑量的西羅莫司（血藥濃度1～5 ng/mL）有助于避免激進的手術方法，減輕慢性貧血的破壞，規(guī)避重復輸血的潛在風險［30-31］。而接受西羅莫司1.0～1.6 mg/（m2·d）治療的患者，病灶大小和特征均有所改善。隨著藍紫色減少，病灶變小變軟，疼痛減輕，生活質量評分提高。監(jiān)測西羅莫司的谷濃度在5～13 ng/mL水平，報告的不良反應有口腔黏膜炎、高脂血癥和中性粒細胞減少，均在可接受范圍內［32］。

2.1.4 動靜脈畸形（arteriovenous malformations，AVM）

AVM是一種先天性血管病變，血管結構保留了典型的供血動脈和引流靜脈成分，但在這兩個成分之間缺乏正常毛細血管床，形成了動靜脈的直接分流。常見的臨床表現(xiàn)為出血、癲癇發(fā)作、進行性神經(jīng)功能障礙或頭痛［33］。在西羅莫司治療顱外動靜脈畸形的1項回顧性研究中，西羅莫司的起始劑量為0.6～3.5 mg/m2，血藥濃度為5～10 ng/mL。3例報告無效，4例報告部分有效（病灶減少體積＞25%，＜90%）。所有患兒都出現(xiàn)了不良反應，最常見的是口腔潰瘍［34］?？傮w來看，西羅莫司只對半數(shù)的AVM患者有輕微療效。針對這種罕見的侵襲性疾病，需要開發(fā)針對其他途徑的新藥。

2.2 混合性脈管畸形

定義為在1個病變中發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的脈管畸形。CM+LM+VM（capillary-lymphatic-venous malformation，CLVM）是一類非常復雜的脈管異常，目前無有效的治療手段。2015年，Vlahovic等［35］發(fā)表了一篇成功使用西羅莫司治療復雜CLVM的案例報道。患者9個月時，被診斷為Klippel-Trenaunay綜合征。使用西羅莫司治療的起始劑量為0.1 mg/（kg·d），每日2次，目標濃度為5～15 ng/mL。西羅莫司治療24個月后，患兒健康狀況良好，恢復日常生活，實驗室指標正常，CLVM明顯好轉。這個案例為許多治療無望的患兒帶來了新的希望，期待西羅莫司在這一領域的進一步研究。

2.3 脈管畸形合并其他病變

2.3.1 Klippel-Trenaunay綜合征（KTS）

KTS最初被描述為皮膚毛細血管畸形（葡萄酒色痣），骨骼和軟組織過度生長，以及靜脈和淋巴畸形的三聯(lián)征。葡萄酒色痣和靜脈曲張分別在98%和72%的病例中出現(xiàn)，而軟組織和骨過度生長則在94%的病例中出現(xiàn)。KTS是由體細胞PIK3CA突變引起的，導致P13K/AKT/mTOR通路的異常激活，屬于PIK3CA相關的過度生長譜（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）。1例KTS患兒，口服西羅莫司0.8 mg/（m2·次），每日2次。隨后調整劑量，以維持10 ng/mL的目標藥物濃度。治療后患者貧血改善，D-二聚體水平恢復正常，腫脹及其出血成分的厚度減少［36］。

2.3.2 Bannayan-Riley-Ruvacalba綜合征（BRRS）

BRRS屬于磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue，PTEN）錯構瘤綜合征，以大頭畸形、發(fā)育遲緩、脂肪瘤、血管異常和陰莖雀斑為特征。臨床表現(xiàn)為腫塊體積增大，伴疼痛和受累體節(jié)段功能喪失。60%的BRRS患者PTEN基因存在突變，超過50%的PTEN突變患者出現(xiàn)脈管異常。PTEN是PDK1/AKT/mTOR通路的強抑制劑，突變導致通路不受控制的激活，從而導致良性或惡性腫瘤的發(fā)生。西羅莫司是mTOR抑制劑，能夠部分恢復對該通路的控制。1例6歲的BRRS患兒，接受西羅莫司治療后功能改善，疼痛減輕。治療方案為：起始劑量0.8 mg/m2，每日2次，調整劑量以達到5～15 ng/mL的目標濃度。該療法耐受性良好，不良反應少，只有口腔潰瘍和輕度高膽固醇血癥［37］。

2.3.3 CLAPO綜合征

CLAPO綜合征（下唇毛細血管畸形，頭頸部淋巴畸形，肢體不對稱和部分或全身過度生長）在2008年被首次描述。下唇毛細血管畸形（CM）存在于100%的病例，是診斷CLAPO時一個非常重要的臨床體征。目前，尚無有效的治療策略。1例早產(chǎn)男嬰確診CLAPO綜合征后，由皮膚科、兒科外科和腫瘤科多學科專家共同評估，口服西羅莫司［劑量：0.8 mg/（m2·d），監(jiān)測血藥濃度：9.1 ng/mL］，并合用復方新諾明。觀察到頸面部淋巴畸形的體積明顯減小，而下唇毛細血管畸形的形狀和大小沒有明顯變化。在西羅莫司持續(xù)治療的16個月內，患者未出現(xiàn)繼發(fā)性不良反應。由于病變體積減小，使LM手術介入成為可能［38］。

3 暫時未分類的脈管異常

纖維脂肪脈管異常（fibro adipose vascular anomaly，F(xiàn)AVA），也稱法瓦病，以肌肉纖維脂肪浸潤、靜脈擴張、疼痛和患肢攣縮為特征，在2014年被首次描述。最常見的病變部位是小腿、前臂和大腿。由于腫瘤浸潤的深度以及彌漫性和浸潤性生長方式，手術切除十分困難的。標準化治療模式尚未建立。2例使用西羅莫司治療FAVA的案例報道，治療期間，西羅莫司劑量為1 mg［0.8 mg/（m2·12 h）］，藥物谷濃度在2～8 ng/mL的范圍內波動?；純喊Y狀顯著改善，損傷性體積減小，疼痛緩解明顯［39］。然而病例數(shù)較少，還需要更大范圍的患者來確定西羅莫司在治療FAVA中的有效性。

4 總結與展望

隨著我們對血管瘤和脈管畸形的病理學、生物細胞學和遺傳學的理解，表型與基因型的相關性對脈管異常的分型和治療具有重要意義［40］。近年來，ISSVA分類在國內逐漸被認可和采用。這種分類方式有利于臨床醫(yī)生對于不同種類的疾病做出準確的判斷，從而針對性地選擇合適的治療策略。本文基于ISSVA的分類，將西羅莫司應用兒童脈管異常性疾病的研究和案例進行匯總和討論分析，為西羅莫司的合理應用提供了大量詳實的臨床資料和系統(tǒng)深入的內在機制總結。

西羅莫司早期用于腎臟移植患者術后的免疫治療，目前已經(jīng)成為脈管異?；颊叩囊环N新的治療選擇，特別是在考慮有創(chuàng)性手術之前，使用西羅莫司能夠減小病灶體積，以謀求進一步的手術治療。值得注意的是，在西羅莫司治療期間以及停止治療前，常規(guī)的治療藥物監(jiān)測都是十分必要的，以確保適當?shù)乃幬餄舛?，避免嚴重不良反應，防止疾病復發(fā)。一般來說，低劑量/中劑量的西羅莫司（濃度＜8 ng/mL）適用于輕癥患者緩解癥狀，而高劑量的西羅莫司（濃度＞8 ng/mL）則更適合嚴重凝血病變、多器官衰竭和/或危及生命或侵襲性病變的重癥患者［5］。在治療兒童脈管異常性疾病時，選擇合適起始劑量有利于最大限度地達到西羅莫司靶向濃度。此外，細胞色素P450 3A酶系（如CYP3A4、CYP3A5）和ABC轉運蛋白（如ABCB1）對西羅莫司生物轉化也起著關鍵作用［41］。在兒童這類特殊的群體中，考慮西羅莫司藥代動力學的差異以及相關代謝酶和轉運體的基因多態(tài)性對于西羅莫司的合理使用也是非常必要的［42］。

在不同的病種中，需要通過進一步的研究來評估特定的疾病表型，了解內在作用機制，監(jiān)測可能的晚期效應和長期治療結果來確定最佳劑量和治療時間，以及長期應用的不良反應。為了西羅莫司能夠精確給藥于脈管異常的患兒，從藥物治療學的角度，還需結合遺傳藥理學和發(fā)育藥理學共同考量，為這一特殊群體探索個體化精準用藥方案。