洪于興，寧美，顏習武，常誠

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

人體胃腸道內(nèi)存在一群種類繁多、數(shù)量巨大、呈動態(tài)平衡的共生菌群。腸道菌群與人體之間的關(guān)系錯綜復雜，活躍的腸道菌群通過產(chǎn)生大量的生理活性物質(zhì)影響人體的生理、病理[1-2]。近年來，多項研究顯示腸道菌群及其產(chǎn)物的失調(diào)與肥胖、糖尿病、高脂血癥和高血壓等疾病的產(chǎn)生重要相關(guān)[3-5]，其中高血壓是認知障礙獨立和重要的危險因素，研究顯示認知損傷程度與高血壓嚴重程度成正比[6]。高血壓引起血管重構(gòu)，繼發(fā)腦血流量下降、低灌注，導致腦白質(zhì)損害，造成認知損害，主要表現(xiàn)為認知功能輕度損害，記憶力下降，抽象思維及判斷力損害。研究表明調(diào)節(jié)腸道菌群可改善高血壓[7]，成為改善高血壓合并認知障礙的潛在關(guān)鍵靶點。補益肝腎[8-10]、平肝潛陽[10-12]、活血化瘀類[13-16]中藥可調(diào)節(jié)腸道菌群，并對高血壓及認知障礙均有一定治療作用[17-19]。本文總結(jié)腸道菌群與高血壓、認知障礙的關(guān)系以及補益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀類中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究，并對中醫(yī)藥干預腸道菌群防治高血壓合并認知障礙進行思考。

1 高血壓與認知障礙

高血壓患者常合并認知障礙，慢性動脈高壓是血管性認知障礙公認的危險因素，腦組織是高血壓的早期受損靶器官[20]，與血壓正常人群比較，高血壓患者更容易出現(xiàn)認知損傷，且認知損傷程度與高血壓嚴重程度成正比。在2016年美國心臟協(xié)會科學聲明中，多學科專家小組檢查了高血壓對認知的影響，研究認為高血壓破壞腦血管結(jié)構(gòu)和功能，導致認知功能至關(guān)重要的腦白質(zhì)區(qū)域缺血損傷[21]。此外，血壓控制不良的高血壓患者，其認知障礙發(fā)生和加重的風險增加了2倍[22]。有強有力的證據(jù)表明，中年期收縮壓的增加可引起老年認知功能降低[23]。流行病學觀察研究已有血壓升高與認知障礙密切相關(guān)的研究，如張鈺聰?shù)萚24]對1993-1997年期間2 079例60歲及以上老年人的隨訪研究顯示，老年人收縮壓及舒張壓增高可導致認知功能受損，且隨著血壓水平的增高，認知功能下降的幅度越大。在高血壓患者中，抗高血壓治療的時間與降低癡呆和認知能力下降的風險有關(guān)，控制血壓可以逆轉(zhuǎn)高血壓對腦血管的不良影響，進而改善認知[25]。

2 腸道菌群與高血壓合并認知障礙

2.1 腸道菌群種類與高血壓合并認知障礙

多項研究證據(jù)表明，高血壓及認知障礙的發(fā)病與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，多種腸道菌群與高血壓及認知障礙的病理產(chǎn)生有關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是一種新型療法。與普氏糞桿菌(Faecalibacterium)、羅斯拜瑞氏菌(Roseburiaintestinalis)和霍氏真桿菌(Eubacteriumhallii)相關(guān)的細菌是已知的人類糞便中最豐富的丁酸產(chǎn)生菌，其平均種群數(shù)量約占糞便細菌總數(shù)的6.7%[26]，克雷伯氏菌(Klebsiella)的過度生長通常是腸道菌群失調(diào)的先兆[27]。Yan等[28]比較原發(fā)性高血壓患者和健康人糞便樣本的腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的菌群豐度明顯降低，普氏糞桿菌、羅斯拜瑞氏菌等丁酸產(chǎn)生菌明顯低于健康人群，而克雷伯氏菌則較健康對照組明顯增加。Adnan等[7]觀察到多個種群的相對豐度與收縮壓的變化相關(guān)，與正常大鼠相比，高血壓大鼠中厚壁菌(Firmicutes)：擬桿菌(Bacteroidetes)的比值顯著增加。給正常大鼠灌服高血壓大鼠的盲腸菌群，正常大鼠的收縮壓顯著增加(約26 mmHg)；而給高血壓大鼠灌服正常大鼠的盲腸菌群，高血壓大鼠的血壓得到明顯改善。以上研究為證明腸道菌群失調(diào)可直接影響收縮壓提供了強有力的證據(jù)，調(diào)節(jié)腸道菌群可能是高血壓的一種創(chuàng)新療法。

觀察性研究表明[29]，老年人認知障礙與腸道菌群的失調(diào)有關(guān)，包括菌群生物多樣性的降低和病原體的過度表達。Mao等[30]在CC小鼠模型中鑒定出與短期記憶相關(guān)，主要富集于參與學習和記憶功能的715個SNP，經(jīng)過分析表明，乳桿菌科和脫鐵桿菌科與記憶力呈正相關(guān)，給無菌小鼠定植乳桿菌菌株能顯著改善小鼠記憶。Saji等[31]采用T-RFLP分析發(fā)現(xiàn)癡呆患者與健康人群腸道菌群組的組成存在差異：癡呆患者的擬桿菌(腸Ⅰ型)數(shù)量較低，而其他細菌(腸Ⅲ型)數(shù)量較高，多變量分析顯示腸Ⅰ型和腸Ⅲ型細菌與癡呆關(guān)系密切。Stadlbauer等[32]對有無認知障礙人群進行對照研究后得出認知障礙與菌群失調(diào)有關(guān)，毛螺菌科(Lachnospiraceae)NK4A136作為潛在的丁酸產(chǎn)生菌在認知障礙患者中減少，增加丁酸產(chǎn)生菌的豐度可能是認知障礙患者較有前景的治療手段。

2.2 腸道屏障與高血壓合并認知障礙

高血壓患者存在明顯的腸道屏障損傷[33]，腸道屏障損傷不僅影響益生菌生長，造成腸道菌群失調(diào)，還引起腸道通透性的增加。炎癥反應對腦神經(jīng)的損傷是誘導認知障礙發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一[34]，腸道細菌的移位，使外源性病原體進入神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應。血清二胺氧化酶(DAO)已被證明是腸道屏障功能障礙的血清生物標志物[32]，癡呆患者DAO水平明顯升高，提示腸道通透性改變。益生菌黏附在腸黏膜表面，與黏膜上皮細胞粘連形成生物屏障，發(fā)揮營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)等作用，良好的腸道屏障對于維系腸道微生態(tài)，抵抗外源性病原體的入侵至關(guān)重要。Ni等[35]予益生菌干酪乳桿菌LC122或長雙歧桿菌BL986經(jīng)口給藥12周以探討益生菌對衰老小鼠認知能力的影響，發(fā)現(xiàn)補充益生菌可改善腸道屏障功能，這與小鼠學習和記憶能力的改善有關(guān)。

2.3 腸道菌群產(chǎn)物與高血壓合并認知障礙

腸道菌群產(chǎn)物及代謝物在人體健康及疾病中發(fā)揮了或有益或有害的作用[36]。相關(guān)菌群代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(SCFAs)、異硫氰酸鹽、腸內(nèi)酯、腸二醇、NO等能為腸細胞供能、維持腸道屏障、減少炎癥、控制血壓、改善認知；其他產(chǎn)物如氧化三甲胺(TMAO)、脂多糖(LPS)、硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚等會增加心腦血管疾病的風險，影響認知[37]。

SCFAs是菌群在腸道中厭氧菌發(fā)酵膳食纖維的主要代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs參與胃腸道生理、免疫功能、宿主代謝，甚至參與血壓調(diào)節(jié)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。SCFAs產(chǎn)生水平較低，可能是高血壓的重要危險因素[38]。Adnan等[7]觀察到收縮壓與產(chǎn)丁酸的梭菌科(Clostridaceae),產(chǎn)乙酸的霍爾德曼氏菌屬(Holdemania)、糞芽孢菌屬(Coprobacillus)的豐度呈負相關(guān)。 缺乏膳食纖維飲食的小鼠重新攝入SCFAs，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓，其機制可能是SCFAs通過受體GPR43/GPR109A發(fā)揮心腦血管保護作用[39]。此外，丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)可通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物SCFAs發(fā)揮積極作用，丁酸從腸道進入大腦發(fā)揮神經(jīng)保護作用，并能夠通過血腦屏障調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，包括大腦發(fā)育和行為[40]。越來越多的證據(jù)支持SCFAs在腸-腦軸信號傳導中的潛在關(guān)鍵作用，并且這種信號傳導的改變可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎，可以直接或間接地影響大腦生理病理和認知功能[41]。

TMAO是由腸道菌群代謝膽堿、卵磷脂和左旋肉堿等營養(yǎng)素產(chǎn)生TMA，并經(jīng)肝臟黃素單加氧酶(FMO)進一步氧化而成[42]。TMAO可促進小鼠神經(jīng)元的衰老，增加線粒體及突觸損傷，并通過抑制mTOR信號通路，降低突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達水平，從而引起并加劇衰老相關(guān)的認知障礙[43]。TMAO與心腦血管疾病相關(guān)，其增加可能是高血壓形成的原因之一，TMAO水平的升高可能導致血漿滲透壓升高，引起水重吸收增加，導致高血壓[44]。

腸道菌群可釋放表面LPS，增加腸上皮通透性，穿透腸道屏障進入血液循環(huán)，并侵入神經(jīng)系統(tǒng)和血腦屏障(BBB)從而導致腦損傷，研究表明，高血壓患者LPS顯著增加，其移位可影響系統(tǒng)性免疫反應，引起低度炎癥，改變與血管性認知障礙發(fā)病機制相關(guān)的信號通路[45]。

2.4 菌群-腸-腦軸與高血壓合并認知障礙

基于大量的研究結(jié)果，菌群-腸-腦軸的概念已經(jīng)建立，介導了腸道、腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向溝通。Zubcevic團隊提出高血壓的菌群-腸-腦軸回路功能障礙假說，由腦至腸的交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增加，促使腸道菌群失調(diào)以及SCFAs等菌群代謝物的失衡，而由腸至腦的副交感神經(jīng)系統(tǒng)活動減弱，兩者活動的失衡可能促進高血壓的發(fā)生[46]。

腸道與大腦之間存在明顯的雙向溝通通道，涉及神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、代謝和炎癥機制[47]。這些通道的交流可能會受到腸道屏障和血腦屏障通透性變化的調(diào)節(jié)，腸-腦軸的破壞可促進神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)疾病的發(fā)病，影響大腦的生理、行為和認知功能[34]。認知障礙動物模型研究結(jié)果支持腸-腦軸調(diào)節(jié)認知癥狀的概念[48]，迷走神經(jīng)活動及腸道菌群代謝影響宿主的神經(jīng)代謝、炎癥反應和淀粉樣蛋白沉積是腸-腦軸調(diào)節(jié)認知癥狀這一生理病理環(huán)節(jié)的主要機制。腸道菌群能夠產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)，越來越多的證據(jù)支持腸道菌群影響中樞神經(jīng)生化和功能的觀點。胃腸道的細菌組成可以影響大腦和行為，尤其是在認知功能方面[49]。調(diào)控腸道菌群為改變大腦功能和治療諸如認知障礙等腸-腦軸疾病提供了一種新的方法[50]。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群改善高血壓合并認知障礙

高血壓多由風火痰瘀作祟，后期以本虛標實或本虛為主，癥狀為頭痛、眩暈，常伴見健忘、癡呆等，病久則進一步耗損肝腎之陰精，肝腎陰虛，陰不制陽，風陽上擾，進一步加重癡呆癥狀[51]。治當補益肝腎，平肝潛陽，補虛瀉實，調(diào)整陰陽。通過對400種常見中藥進行篩選[17-18]，其中34.43%中藥均有不同程度的降壓作用，許多中藥的降壓成分及降壓機制逐漸被闡明，如補益肝腎類的熟地、杜仲、枸杞子、山茱萸等，平肝潛陽類的天麻、白蒺藜等，活血化瘀類的當歸、丹參、川芎等。楊春等[19]收集106首治療輕度認知障礙的處方，分析中藥治療輕度認知障礙的中藥頻次，其中熟地、山茱萸、杜仲、枸杞子、天麻、當歸、丹參、川芎的應用頻次分別為33.02%、7.55%、16.04%、13.21%、7.55%、27.36%、13.21%、28.30%。提示以上補益肝腎、平肝潛陽以及活血化瘀中藥既能降壓又對認知的改善起到一定的效果，可用于高血壓合并認知障礙的治療。而近10年來，無論是臨床研究，還是動物實驗，都已揭示補益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀等作用的中藥均能調(diào)節(jié)腸道菌群。

3.1 補益肝腎藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)

趙敏[8]考察了熟地黃、山茱萸及其藥對提取液對雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌和腸桿菌4種代表性腸道細菌的調(diào)控作用，結(jié)果表明：人腸道細菌對熟地黃、山茱萸中的活性成分具有去糖基、羥基化、甲基化、氫化、乙酰化等生物轉(zhuǎn)化能力，熟地黃、山茱萸單煎液與合煎液均能促進有益菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，而對有害菌腸桿菌和腸球菌的生長具有抑制作用，從而降低機體內(nèi)炎癥因子含量。劉云婷等[9]利用抗生素建立腸道菌群失調(diào)模型，使用枸杞子提取物對腸道菌群失調(diào)小鼠進行干預，通過測定小鼠糞便中腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌這些優(yōu)勢菌群數(shù)量的變化，結(jié)果表明，枸杞子提取物對腸道菌群失調(diào)小鼠腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌的生長具有明顯的恢復作用，且作用效果要明顯優(yōu)于自然恢復組，具有顯著的益生元特性。柴學軍等[10]研究杜仲對神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的影響及機制后得出：杜仲提取物可以促進小鼠新生細胞的存活和分化及海馬齒狀回成體神經(jīng)干細胞的增殖，提高小鼠的學習記憶能力，主要機制可能是通過影響小鼠腸道菌群調(diào)節(jié)機體對多糖的分解、消化和代謝能力。

3.2 平肝潛陽藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)

華中一等[11]對服用鮮天麻提取物的小鼠盲腸內(nèi)容物進行16S rRNA測序，探究鮮天麻提取物對小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明，在服用鮮天麻提取物后，尤其是低劑量組，小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，Bacteroidetes平均豐度上升、Firmicutes平均豐度下降，腸道益生菌Ruminiclostridium、Butyricicoccus、Parvibacter顯著提高；而致病菌和條件致病菌屬如Escherichia、Shigella、Parasutterella等豐度則下降。曹吉利等[12]研究了白蒺藜提取液濃度對2株雙歧桿菌生長影響的結(jié)果表明：蒺藜提取液在合適的濃度下能促進長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌的生長，白蒺藜提取液能夠作為益生菌的促生長物質(zhì)。

3.3 活血化瘀藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)

葉清清等[13]以嗜酸乳桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌為試驗菌株，用比濁法比較當歸水提物對上述3種菌株增殖活性的影響，結(jié)果表明當歸能顯著促進嗜酸乳桿菌株的增殖。曾桂梅等[14]試驗表明小劑量丹參破壁飲片能促進腸道中某些細菌可能是乳酸桿菌和雙歧桿菌的生成，且長期小劑量使用下可以調(diào)整腸道菌群；實驗表明[15]丹參能夠有效保護腸道屏障功能，減少內(nèi)毒素及細菌易位。Chen等[16]研究表明川芎與葛根組合通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性細菌重塑腸道微生態(tài)，其作用可能減輕腦損傷，通過增加claudin-5和ZO-1水平來保護腦-腸屏障，并通過降低二胺氧化酶、LPS和d-乳酸鹽的含量來緩解腸道菌群失調(diào)。

4 小結(jié)

綜上，腸道菌群可能通過多條途徑介導高血壓合并認知障礙，主要包括：①腸道菌群失調(diào)，腸道菌群種群豐度降低，有益菌如丁酸產(chǎn)生菌減少，而有害菌增多；②為腸細胞供能、維持腸道屏障、減少炎癥、降低血壓、改善認知的腸道菌群代謝物產(chǎn)生不足，主要為SCFAs；而對心腦血管疾病、衰老、認知、腸道屏障等有害的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過多，如TMAO、LPS等；③腸道屏障損害，引起腸道通透性增加，使外源性病原體進入神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)炎癥反應；④腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過腸-腦軸直接或間接導致高血壓合并認知障礙的發(fā)生、發(fā)展。

高血壓屬中醫(yī)“眩暈”“頭痛”等范疇，病位以肝、腎為主。病變早期肝陽上亢明顯，中期為陰虛陽亢多見，高血壓后期多由風火痰瘀作祟，以本虛標實或本虛為主，常伴有認知障礙，表現(xiàn)為健忘、癡呆等癥狀?！鹅`樞·海論》曰：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒”[51]。腎主骨生髓，腦為髓海，神機之用，高血壓病程日久，久病入絡及腎，腎虛血瘀，導致髓海不足，髓減腦消，神機失用，認知受損[52-53]。治當補虛瀉實，調(diào)整陰陽，補益肝腎治其本，平肝潛陽、活血化瘀治其標。補益肝腎類的熟地、杜仲、枸杞子、山茱萸，平肝潛陽類的天麻、白蒺藜，活血化瘀類的當歸、丹參、川芎既能降壓又能改善認知，且能夠調(diào)節(jié)腸道菌群。補益肝腎、平肝潛陽、活血化瘀類中藥通過維持腸道菌群平衡，促進有益菌的生長和有益代謝產(chǎn)物的生成，抑制有害菌的繁殖和有害代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，修復腸道屏障，減輕炎癥反應，進而改善高血壓合并認知障礙癥狀，可用于高血壓合并認知障礙的防治。中醫(yī)藥干預腸道菌群有望成為高血壓合并認知障礙防治的新途徑，但仍需進一步評估與論證。