趙靜麗 華春珍 周明明 汪洪姣 謝永平 王高良

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 1.感染科，2.腎內(nèi)科，3.實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)中心（浙江杭州 310003）

沙門菌是人和動物常見的致病菌，主要通過污染食物或水源經(jīng)口感染，常引起急性胃腸炎、食物中毒、菌血癥、膿毒癥、傷寒、副傷寒等疾病[1]，但引起腦膜炎罕見。世界各地均有沙門菌腦膜炎的零星報(bào)道，以發(fā)展中國家多見，尤以非洲為主[2-3]。中國關(guān)于兒童沙門菌腦膜炎的研究很少。本研究檢索浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院2007年至2019年13年內(nèi)實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)中腦脊液培養(yǎng)為沙門菌者，共發(fā)現(xiàn)3例，收集患兒的臨床資料，匯總分析如下。

1 臨床資料

例1，女，1天，系G1P1，胎齡33周因母親“宮縮發(fā)動”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖宮產(chǎn)。出生體質(zhì)量1.55 kg，1分鐘Apgar評分6分，5分鐘Apgar評分9分。予青霉素及頭孢噻肟鈉靜滴1 次、吸氧吸痰等處理后于出生當(dāng)日轉(zhuǎn)入本院。母親23歲，居住在農(nóng)村，健康。入院體檢：神志清，反應(yīng)尚可，未成熟貌，前囟平，耳位低，口裂偏大，可見頸蹼，呼吸急促，心肺無殊，腹軟，肝肋下 2 cm，脾肋下未及，四肢肌張力低。入院診斷為新生兒窒息，早產(chǎn)兒，低出生體質(zhì)量兒，染色體異常？患兒入院后予人工喂養(yǎng)，氨芐西林鈉舒巴坦鈉靜滴治療1 周。入院第8 天出現(xiàn)發(fā)熱，予哌拉西林他唑巴坦靜滴3天后仍有發(fā)熱。血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.1×109/L，中性粒細(xì)胞15.4×109/L，CRP 1.6 mg/L；腦脊液白細(xì)胞70×106/L，多核95%，糖1.96 mmol/L，氯化物 119.0 mmol/L，蛋白772.0 mg/L；腦脊液培養(yǎng)為鼠傷寒沙門菌，對氨芐西林耐藥，對氨芐西林舒巴坦中介，對頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南均敏感。先后予美羅培南聯(lián)合頭孢曲松或氨芐西林鈉舒巴坦鈉靜滴治療，入院13天起患兒體溫正常，此后多次復(fù)查腦脊液指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，入院22天腦脊液培養(yǎng)陰性。住院期間患兒無腹瀉，多次查糞常規(guī)及血培養(yǎng)陰性，大便培養(yǎng)未查。頭顱MRI 見圖1?；純鹤≡褐委?2天，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后隨訪1年8個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

圖1 例1 患兒頭顱MRI 平掃表現(xiàn)

例2，女，1個(gè)月14天，來自農(nóng)村，系G2P2，胎齡 33+周因母親“子癇前期”剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.65 kg。生后第1 天因“新生兒低血糖、高膽紅素血癥、貧血”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，人工喂養(yǎng)，哌拉西林他唑巴坦治療（具體不詳），住院32 天病情好轉(zhuǎn)出院。出院后2天（1.1 月齡）出現(xiàn)發(fā)熱（未測），無嘔吐驚厥。次日查腦脊液白細(xì)胞（1 145～1 473）×106/L，糖0.29～ 0.82 mmol/L，蛋白4 275～4 726 mg/L，腦脊液培養(yǎng)陰性，擬診“化膿性腦膜炎，膿毒癥，肝功能異常，新生兒貧血”收住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，先后予頭孢噻肟鈉、青霉素、頭孢曲松、美羅培南、萬古霉素靜滴治療7天（具體劑量不詳），患兒體溫不退自動出院。出院后3 天（1.5月齡）因“少吃少哭少動3 天，抽搐1 次，持續(xù)約10 分鐘自行緩解”來本院就診收入院。入院體檢：神志清，精神軟，前囟平，頸軟，心肺腹無異常，四肢肌張力正常，布氏征、克氏征陰性，雙側(cè)巴氏征陽性。入院當(dāng)天患兒腰椎穿刺操作不順利，僅送檢腦脊液培養(yǎng)；后復(fù)查腦脊液常規(guī)及生化提示白細(xì)胞80×106/L，糖0.18 mmol/L，蛋白6 639 mg/L；腦脊液及大便培養(yǎng)均提示乙型副傷寒沙門菌生長，對氨芐西林、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南均敏感；大便常規(guī)正常，血培養(yǎng)陰性。先后予萬古霉素或利奈唑胺聯(lián)合帕尼培南倍他米隆靜滴，丙戊酸鈉聯(lián)合苯巴比妥止痙等治療?；純翰〕讨袩o腹瀉、嘔吐，入院6天起體溫正常，但出現(xiàn)反復(fù)抽搐，病情逐漸惡化，住院15 天突發(fā)心跳呼吸驟停，家長放棄治療自動出院，出院當(dāng)天死亡。患兒頭顱MRI見圖2。

圖2 例2 患兒頭顱MRI 圖像

例3，女，1 歲2 個(gè)月，居住在城市，因反復(fù)發(fā)熱嗜睡半月收入院。體溫最高達(dá)39.4 ℃，無抽搐，無嘔吐、腹瀉，在外院曾予青霉素、頭孢噻肟鈉、阿奇霉素靜滴10 天（具體不詳），效果欠佳?；純杭韧】?，否認(rèn)不潔飲食史。入院體檢：神志清，精神差，煩躁，前囟膨隆，頸稍抵抗，心肺陰性，肝脾肋下未及腫大，四肢肌力、肌張力可，雙側(cè)巴氏征陽性。患兒入院后反復(fù)發(fā)熱，伴嘔吐，精神差，煩躁不安，前囟膨隆，頸抵抗，雙側(cè)巴氏征陽性。住院期間解黃色黏液便2 次。查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)25.2×109/L，中性粒細(xì)胞19.7×109/L，CRP＞160 mg/L；腦脊液白細(xì)胞116×106/L，糖3.19 mmol/L，蛋白598.1 mg/L；腦脊液培養(yǎng)紐波特沙門菌生長，對氨芐西林、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南均敏感；血培養(yǎng)陰性，多次糞常規(guī)正常，未行大便培養(yǎng)。入院當(dāng)天起，先后予頭孢噻肟鈉靜滴1 天、美羅培南聯(lián)合青霉素靜滴8 天、氯霉素靜滴2 天抗感染，患兒嘔吐、精神及頸抵抗好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)發(fā)熱及前囟膨隆，多次查頭顱CT 提示硬膜下積液（圖3）。遂于入院后8 天行硬膜下積液雙額頂鉆孔沖洗引流術(shù)，術(shù)中見腦脊液為橙黃色，稍渾濁，術(shù)后先予頭孢孟多酯聯(lián)合羧芐西林靜滴2天，之后予頭孢孟多酯聯(lián)合呋芐西林靜滴10天，患兒體溫逐漸降至正常，先后拔除左側(cè)和右側(cè)硬膜下引流管。住院治療21 天，病情好轉(zhuǎn)后出院。出院后未至門診隨訪。

圖3 例3 患兒頭顱CT 圖像

2 討論

沙門菌腦膜炎臨床罕見，本院近13年間僅確診3例?；颊邽樾∧挲g兒童，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[1,4]。沙門菌主要通過糞-口傳播，污染的食物或帶菌者為常見傳染源，腸道往往是首發(fā)感染的部位[5]。本組2 例為未添加輔食的小嬰兒，均于新生兒期因其他疾病住院而改為人工喂養(yǎng)；可能在配奶環(huán)節(jié)中牛乳或奶瓶被沙門菌污染。其中1 例雖無明顯腹瀉表現(xiàn)，但大便仍培養(yǎng)到沙門菌，提示小嬰兒侵襲性沙門菌感染可以無明顯胃腸道癥狀[6]。細(xì)菌在腸道中可通過受損的黏膜和淋巴屏障進(jìn)入血流，再通過嬰兒尚未健全的血腦屏障侵入顱內(nèi)引起腦膜炎[5]，因此，顱內(nèi)感染多繼發(fā)于血流感染。本組3 例患兒多次血培養(yǎng)均陰性，考慮與患兒標(biāo)本采集前已使用過抗菌藥物，血流中的細(xì)菌較顱內(nèi)細(xì)菌易于殺滅和清除有關(guān)。

沙門菌腦膜炎腦脊液常規(guī)及生化呈典型化膿性腦膜炎改變，臨床也無特征性癥狀和體征，年齡越小其臨床表現(xiàn)可能越不典型，因此新生兒沙門菌腦膜炎起病時(shí)可無明顯癥狀。本病確診主要依賴腦脊液培養(yǎng)，此外，血、糞便、骨髓等標(biāo)本培養(yǎng)提示沙門菌對符合化膿性腦膜炎的患兒具有病原診斷的參考價(jià)值。本組2 例患兒未能行大便培養(yǎng)，由于腸道往往是沙門菌首發(fā)感染的部位，因此對于懷疑為沙門菌引起的侵襲性感染者，建議常規(guī)行大便培養(yǎng)。沙門菌目前已發(fā)現(xiàn)的血清型超過2 700種，本組檢出的3株分別為紐波特、乙型副傷寒和鼠傷寒血清型，與文獻(xiàn)報(bào)道的易引起侵襲性感染的血清型一致[7-8]。

早期敏感抗生素足量、足療程使用是改善沙門菌腦膜炎預(yù)后的關(guān)鍵因素[9-11]。近年來沙門菌對氨芐西林的耐藥率上升，但對頭孢曲松敏感率較高，對碳青霉烯類抗生素往往敏感[12-14]，因此頭孢曲松等第三代頭孢菌素是沙門菌腦膜炎經(jīng)驗(yàn)性用藥較好的選擇，療效欠佳者可考慮應(yīng)用碳青霉烯類抗生素[14]。本組菌株對頭孢曲松均敏感，但因患兒病情危重，在病原明確前抗生素更換較為頻繁，這可能是導(dǎo)致其療效不佳的主要原因。即便在明確病原后，2 例患兒依舊選擇碳青霉烯類聯(lián)合抗革蘭陽性菌的藥物，說明在當(dāng)時(shí)條件下，部分臨床醫(yī)師對沙門菌腦膜炎抗菌治療的認(rèn)知不足。不管何種細(xì)菌引起的顱內(nèi)感染，當(dāng)顱內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，敏感抗生素治療也往往達(dá)不到治療效果。病例3 即在手術(shù)處理硬膜下積液后癥狀好轉(zhuǎn)，并非菌株對美羅培南耐藥，此例患兒就診年代較早，抗菌藥物的選擇也不夠合理。例2患兒外院雖已予碳青霉烯類藥物治療，但療程僅1周，停藥3天后本院查腦脊液培養(yǎng)陽性，提示療程不足病原菌未徹底清除而導(dǎo)致復(fù)發(fā)[14]。本病臨床癥狀較重，病死率可高達(dá)43%～ 90%[4,11,15]，即使經(jīng)積極治療也可留下癲癇、腦積水、硬膜下積液等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和智力低下，腦癱，視、聽覺障礙等后遺癥[11]，這在本研究3例病例的轉(zhuǎn)歸中得到印證。尤其是病例2 患兒，由于其在早期未能明確診斷而導(dǎo)致其治療欠規(guī)范，因此病情控制不佳，而后患兒并發(fā)腦室膜炎與化膿性腦炎，最終未能挽救患兒生命，由此也警示應(yīng)高度重視沙門菌腦膜炎的危險(xiǎn)性，予積極而合理的抗感染治療從而減少其相關(guān)并 發(fā)癥。

本研究為回顧性研究，樣本數(shù)量小，病例的年代跨度較大，治療時(shí)抗菌藥物的選擇、更換或聯(lián)合應(yīng)用存在較多不合理之處?；撔阅X膜炎是兒童常見的感染性疾病，但腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低，沙門菌也存在漏檢可能，今后若能常規(guī)開展腦脊液細(xì)菌核酸檢測或二代測序，可能會有更多沙門菌腦膜炎患兒獲得確診，病原研究有待進(jìn)一步開展。