趙雪奇 閭佳佳 余 熠 王歆瓊 許春娣 肖 園

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科（上海 200025）

自身炎癥性疾病（autoinflammatory diseases，AUIDs）[1-2]，是在2000年左右被定義的一組疾病，因固有免疫失調(diào)而引起全身炎癥反應(yīng)，絕大部分屬于單基因遺傳病，主要包括家族性地中海熱（familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF）、A 20 單倍劑量不足（haploinsufficiency of A 20，HA 20）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體相關(guān)周期性綜合征、冷炎素相關(guān)周期性綜合征等。AUIDs以復(fù)發(fā)性全身性炎癥為特征，臨床癥狀主要包括周期性發(fā)熱，反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎，口腔潰瘍以及以腹痛、胸痛為特點(diǎn)的漿膜炎等。這些癥狀不僅常見，且均不具有特異性，一旦以單個(gè)癥狀為主要表現(xiàn)，則極易出現(xiàn)誤診誤治?，F(xiàn)報(bào)告2例以反復(fù)腹痛為主要表現(xiàn)的AUIDs患兒，以提高兒科醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

例1，男，9歲，漢族，G1P1，足月順產(chǎn)，無窒息搶救史，出生體質(zhì)量不詳，出生后母乳喂養(yǎng)，否認(rèn)家族遺傳病史?，F(xiàn)身高127 cm（P3～P10），體質(zhì)量24 kg（P3～P10），體格檢查未見明顯異常?；純? 歲6 月齡時(shí)因右下腹痛外院診斷為闌尾炎并行手術(shù)治療。手術(shù)后患兒仍有反復(fù)腹痛，予對(duì)癥處理癥狀緩解后出院。2個(gè)月后患兒再次因腹痛加重就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院。病程中患兒無反復(fù)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嘔吐腹瀉、消瘦等表現(xiàn)；當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血白細(xì)胞（WBC）18.4×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）26.0 mg/L，病原學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。后患兒多次腹痛時(shí)均出現(xiàn)外周血WBC、CRP 增高；TNF-α 明顯增高，糞鈣衛(wèi)蛋白達(dá)1 250.0 μg/g；相關(guān)自身抗體包括抗核抗體（ANA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、抗可提取核抗原（ENA）均陰性。胃腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)特征性變化。腹部CT及CT血管造影、小腸MRI均提示腸系膜淋巴結(jié)腫大（圖1），同時(shí)排除消化道畸形、腫瘤和肝膽胰的相關(guān)疾病。予以抗感染治療后患兒癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，考慮感染性疾病可能性不大，自身免疫性疾病無法排除。予甲基潑尼松龍25 mg/d 治療，抗炎5 天后腹痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)無異常后繼續(xù)予以潑尼松 10 mg/d口服，患兒無腹痛發(fā)作與反復(fù)。服用潑尼松2周，家屬自行停藥后出現(xiàn)腹痛反復(fù)，但在腹痛時(shí)口服潑尼松5～10 mg/次即可緩解，以此方式治療直至基因檢測(cè)確診之后停用，共6個(gè)月。

圖1 例1 患兒腹部MRI 表現(xiàn)

例2，女，3 歲，漢族，G1P1，胎齡36+2周，剖宮產(chǎn)，無出生搶救史，出生體質(zhì)量3.1 kg，生后母乳喂養(yǎng)；母親幼年時(shí)有腹痛發(fā)作病史，長大后腹痛緩解。患兒身高92 cm（P3～P10），體質(zhì)量12.5 kg（P3～P10），體格檢查腹部稍膨隆，其余未見明顯異常?；純?歲9個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，臍上為主，每周發(fā)作3～4次，發(fā)作時(shí)較劇，轉(zhuǎn)移注意力或解便后可緩解，與進(jìn)食無明顯關(guān)系，夜間腹痛，常于凌晨痛醒，數(shù)十分鐘自行緩解。病程中無反復(fù)發(fā)熱、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)疼痛、腹瀉等表現(xiàn)。患兒腹痛發(fā)作時(shí)外院實(shí)驗(yàn)室檢查示外周血WBC、CRP 明顯增高。病原學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，體格檢查也未見明顯異常，曾多次予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，仍有反復(fù)腹痛。本次入院實(shí)驗(yàn)室檢查示外周血WBC 18.3×109/L、Hb 92.0g/L、血小板643.0×109/L、CRP 103.6 mg/L，白介素（IL）-1、IL-6及TNF-α均明顯升高，糞鈣衛(wèi)蛋白水平＞1 800.0μg/g，ANA、ENA、ANCA 等自身免疫性疾病相關(guān)抗體均為陰性。電子胃鏡檢查示出血性糜爛性胃炎、十二指腸多發(fā)性薄苔淺潰瘍（圖2）。結(jié)腸鏡未見明顯異常。十二指腸黏膜活檢病理組織提示存在隱窩炎。小腸CT 示小腸節(jié)段性腸壁增厚，腸系膜淋巴結(jié)多發(fā)腫大（圖3）。結(jié)合患兒病史考慮自身免疫性腸病可能，予潑尼松 5 mg/d治療10天后腹痛仍有發(fā)作。

圖2 例2 患兒胃鏡表現(xiàn)

圖3 例2 患兒腹部CT 檢查結(jié)果

鑒于2 例患兒均以反復(fù)腹痛起病，發(fā)作時(shí)急性期蛋白和多種促炎細(xì)胞因子增高，疑似自身炎癥性疾病。由于患兒的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性，故沒有選擇相關(guān)的靶基因二代測(cè)序，而直接進(jìn)行了全外顯子二代測(cè)序。在患兒監(jiān)護(hù)人知情同意后，留取了患兒及其父母EDTA 抗凝血各2 mL，進(jìn)行全外顯子測(cè)序。結(jié)果例1 患兒TNFAIP 3基因存在雜合缺失變異（c.440-441del，p.Leu147Glnfs*7），導(dǎo)致TNFAIP3基因第440～441位核苷酸位點(diǎn)缺失，最終引起A20蛋白第147 位由亮氨酸變異為谷氨酸，并在繼續(xù)翻譯7 個(gè)氨基酸后肽鏈終止；變異未在患兒父母中發(fā)現(xiàn)，為新生變異（圖4）。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）2015年的指南[3]，該位點(diǎn)被評(píng)為致病性變異（PVS+PS2+PM2）。例1患兒診斷更正為TNFAIP3變異所致HA 20。例2 患兒MEFV基因第2 外顯子存在雜合變異（c.726C＞G，p.S242R），導(dǎo)致MEFV基因第726位核苷酸由胞嘧啶突變?yōu)轼B嘌呤，編碼的242位氨基酸由絲氨酸變異為精氨酸；變異來自母親。已有功能試驗(yàn)明確該變異可導(dǎo)致MEFV基因編碼的蛋白質(zhì)功能受損[4]（圖5）。該變異在人類外顯子數(shù)據(jù)庫、千人基因組和人群基因組變異頻率數(shù)據(jù)庫中均為低頻變異。因此，根據(jù)2015年ACMG發(fā)布的指南[3]，該位點(diǎn)被評(píng)為致病性變異（PS 3+PM 2+PP 1_Strong+PP 4）。例2患兒最終診斷為FMF。

圖4 例1 患兒及父母全外顯子組高通量測(cè)序結(jié)果

圖5 例2 患兒及父母全外顯子組高通量測(cè)序結(jié)果

例1 患兒自口服糖皮質(zhì)激素治療后，生長速率明顯減慢，為4 cm/a，考慮為長期口服激素引起的生長緩慢，故診斷明確后改用秋水仙堿0.5 mg/d 口服，同時(shí)停用激素，患兒腹痛發(fā)作頻率明顯減少，血細(xì)胞因子和糞鈣衛(wèi)蛋白水平明顯下降。生長速率恢復(fù)至 6 cm/a。例2 患兒逐漸減停潑尼松，給予秋水仙堿 0.25 mg/次，每天1次，即0.02 mg/(kg·d)。用藥3日后患兒腹痛發(fā)作頻率明顯減少，復(fù)查CRP為18.0 mg/L、外周血WBC 5.7×109/L，均較入院時(shí)有所下降，一般情況好轉(zhuǎn)出院并于門診規(guī)律隨訪。隨訪過程中，患兒秋水仙堿逐漸加量至0.5 mg/d，IL-1、IL-6、TNF-α和糞鈣衛(wèi)蛋白的水平也明顯降低，十二指腸潰瘍消失（圖2），小腸CT中未見明顯腸壁增厚（圖3）。

2 討論

以“haploinsufficiency of A 20”、“familial Mediterranean fever”、“autoinflammatory diseases”、“A 20 單倍劑量不足”、“家族性地中海熱”以及“自身炎癥性疾病”為關(guān)鍵詞，年齡限定為0～18歲，國籍限定為中國，分別檢索PubMed、萬方和CNKI 數(shù)據(jù)庫，共檢索到11篇相關(guān)文獻(xiàn)。其中報(bào)道HA20確診患者11例，中位發(fā)病年齡為3.3歲（1個(gè)月～7歲9個(gè)月），中位確診年齡8.0歲（1歲3個(gè)月～15歲）；主要臨床表現(xiàn)為周期性口腔潰瘍（8/11）、間歇性腹痛（3/11）、不明原因發(fā)熱和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎（10/11）、皮膚損害（4/11）、肺部損害（2/11）、肝臟腫大（2/11）、眼部損害（1/11）。報(bào)道FMF 確診患者34 例，中位發(fā)病年齡為5.7 歲（3個(gè)月～12歲3個(gè)月），中位確診年齡為9.2歲（1歲9個(gè)月～15 歲1 個(gè)月）；主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱（33/34）、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎（20/34）、皮膚皮疹（14/34），淋巴結(jié)腫大或淋巴結(jié)炎（10/34）、腹痛（6/34）、口腔潰瘍（4/34）、咽炎（2/34）、貧血（2/34）、胸腔積液（1/34）、肝脾腫大（1/34）[5-15]。沒有僅以腹痛為主要臨床表現(xiàn)的病例。

在既往文獻(xiàn)報(bào)道中，反復(fù)發(fā)生腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和腹脹是自身炎癥性疾病消化道受累的常見表現(xiàn)，又以急性腹痛反復(fù)發(fā)作最為常見[16]。其中超過95%的FMF患者具有消化道癥狀，A20單倍劑量不足、TNF 受體相關(guān)周期性綜合征、高IgD 綜合征、要氏綜合征也有較常見的消化道癥狀[17-18]。

HA 20 是一種由TNF-α 誘導(dǎo)蛋白3（tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP 3）失功能變異導(dǎo)致的單基因遺傳性自身炎癥性疾?。∣MIM：191163），于2016年首次報(bào)道[19]。A20是一種由TNFAIP3基因編碼的胞質(zhì)蛋白，其廣泛表達(dá)于各型免疫細(xì)胞，可抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性和TNF-α 介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡[20]。TNFAIP3基因變異致使其編碼蛋白A20對(duì)NF-κB通路的負(fù)調(diào)節(jié)作用減弱，從而導(dǎo)致NF-κB 通路介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多，最終表現(xiàn)為HA20。HA20臨床表現(xiàn)多變，主要臨床表現(xiàn)包括口腔潰瘍（60%）、反復(fù)發(fā)熱（44%）、胃腸道損傷（44%）、皮疹（43%）、肌肉骨骼癥狀（33%）、自身抗體陽性或自身免疫現(xiàn)象（20%）和眼部損傷等[21]。由于HA20早期臨床表現(xiàn)可能類似于白塞病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等，因此需要臨床醫(yī)師具有足夠的甄別意識(shí)，對(duì)于疑診患者應(yīng)盡快完善基因測(cè)序檢查。

目前HA20的治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，主要選擇糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等，其中糖皮質(zhì)激素是治療HA20的首選藥物，大多數(shù)患者對(duì)足量或大劑量糖皮質(zhì)激素有效。免疫抑制劑包括秋水仙堿、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、沙利度胺、霉酚酸酯等?？蛇x用的新型生物制劑包括TNF-α 抑制劑、IL-1 受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑、JAK抑制劑等。此外由于HA20患者體內(nèi)可以檢測(cè)到增高的IL-1、TNF、IL-6、IL-18等促炎細(xì)胞因子，因此抗細(xì)胞因子治療對(duì)抑制全身炎癥反應(yīng)有顯著的臨床療效[22-23]。對(duì)于嚴(yán)重的藥物難治性患兒，造血干細(xì)胞移植也可以嘗試，但有復(fù)發(fā)的可能。目前尚未出現(xiàn)有效的靶向治療藥物，因此部分HA20患者的治療仍存在較大的難度。

FMF是一種遺傳性自身炎癥性疾病，遺傳方式既可以為常染色體顯性遺傳（OMIM：134610），也可為常染色體隱性遺傳（OMIM：249100）[24]。兩種遺傳方式的致病基因均為MEFV（OMIM：608107），位于16號(hào)染色體的短臂，共有10 個(gè)外顯子。MEFV基因變異可導(dǎo)致其編碼的pyrin蛋白數(shù)量減少或功能改變，過度活化NALP3炎癥小體，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。最常見的5個(gè)變異位點(diǎn)為M694V、V726A、M680I、M694I和E148Q，其中E148Q在中國人群中變異頻率最高。文獻(xiàn)報(bào)道FMF 常見臨床表現(xiàn)依次為：發(fā)熱、腹膜炎、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、淀粉樣變和非淀粉樣腎小球病[25]，具有種族和個(gè)體差異，且與不同基因變異型相關(guān)。目前FMF的診斷多采用Tel Hashomer標(biāo)準(zhǔn)[26]，但其對(duì)兒童患者特異性不高[27]。有研究者提出并驗(yàn)證了適用于兒童患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)：①發(fā)熱（腋下溫度＞38℃持續(xù)6～72小時(shí)，發(fā)作3次以上）；②腹痛（持續(xù)6～72 小時(shí)，發(fā)作3 次以上）；③咽痛（持續(xù)6～72 小時(shí)，發(fā)作3 次以上）；④滑膜炎（持續(xù)6～72小時(shí)，發(fā)作3次以上）；⑤FMF家族史。在臨床實(shí)踐中兒童患者多因反復(fù)發(fā)熱或反復(fù)腹痛就診，特別是急性腹痛患兒由于腹痛劇烈，有時(shí)可被誤診為急腹癥。

FMF的治療原則是積極控制發(fā)作和炎癥反應(yīng)，預(yù)防并發(fā)癥并改善患兒生活質(zhì)量及預(yù)后。秋水仙堿是治療FMF的首選，可使60%的患者癥狀得到控制，或減少其發(fā)作頻次，重要的是可預(yù)防腎臟淀粉樣變[28]。診斷明確即應(yīng)盡早開始秋水仙堿治療，治療過程中應(yīng)每6 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。秋水仙堿的不良反應(yīng)主要包括偶發(fā)的肌病和中毒性表皮松解樣反應(yīng)等。如患者發(fā)熱或者腹痛的癥狀穩(wěn)定至少5 年以上，可考慮降低秋水仙堿劑量，但要注意對(duì)淀粉樣變的隨訪，對(duì)尿蛋白、腎功能以及肝酶進(jìn)行定期復(fù)查[29]。FMF其他治療藥物包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、IL-1 拮抗劑等。對(duì)伴有慢性滑膜炎患者，必要時(shí)可使用非甾體類抗炎藥或腔內(nèi)注射激素以緩解癥狀。