楊 賽 廖紅梅 吳麗文 甘 清 楊理明 馮 枚 寧澤淑 陳 波 劉舒蕾

湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(湖南長沙 410007)

髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體是急性脫髓鞘綜合征（acute demyelinating syndromes，ADS）的一個重要生物學(xué)標志，在各種脫髓鞘綜合征中都有發(fā)現(xiàn)[1-3]。雖然MOG 抗體陽性者和各種脫髓鞘綜合征患者的臨床和影像學(xué)等表現(xiàn)有大量重疊，但仍具有獨特性，近年來逐漸認為其是一個獨立的疾病實體，稱為MOG 抗體相關(guān)疾?。∕OG-IgG-associated disorders，MOGAD）或MOG 抗體病[4]。歐洲兒科合作共識提出，典型的MOG-AD 表現(xiàn)包括脫髓鞘綜合征，年齡較小的患兒以急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）為主，年齡較大者主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）和/或橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM）[5]。部分復(fù)發(fā)患兒表現(xiàn)為ADEM、ADEM-ON（ADEM 隨后出現(xiàn)1 次或多次ON）、多相播散性腦脊髓炎（multiphasic disseminated encephalomyelitis，MDEM）、復(fù)發(fā)性O(shè)N（RON）或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）等綜合征[6]。目前，MOG-AD 的影像學(xué)表現(xiàn)、治療方案、預(yù)后等尚不完全明確，兒童復(fù)發(fā)率較高，可達到33.8%～54.0%，復(fù)發(fā)可能加劇神經(jīng)系統(tǒng)損傷及累積殘疾[7-8]。因此，深入研究兒童MOG-AD 的臨床特點和復(fù)發(fā)風(fēng)險，能更好的指導(dǎo)兒科臨床工作，有效預(yù)防復(fù)發(fā)，減少后 遺癥。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年1月-2020年6月入住湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、MOG抗體陽性、臨床確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）獲得性ADS 的71 例患兒的臨床資料。納入標準：①0～16歲；②臨床診斷為ADEM、ON、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、臨床孤立綜合征（clinically isolated syndrome，CIS）、MDEM、NMOSD 等CNS獲得性脫髓鞘疾??；③血清或腦脊液MOG 抗體陽性；④資料完整、治療隨訪依從性好。排除標準：資料不完整、治療隨訪依從性差者。

MOG-AD 診斷參考2018 年美國梅奧診所專家組提出的MOG-AD 診斷標準[9]。ADEM、MS、CIS、MDEM診斷符合2013年國際兒科多發(fā)性硬化研究組的共識標準[10]，NMOSD采用2015年版診斷標準[11]。ADEM-ON 定義為ADEM 后至少1 次ON[12]，任何不屬于前述類別的復(fù)發(fā)性免疫介導(dǎo)的CNS 脫髓鞘疾病被歸類為未分類的CNS脫髓鞘病。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患兒年齡、性別等一般情況，以及首發(fā)臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、腦病、頭痛、癲癇、ON、脊髓炎、偏癱、嗜睡、步態(tài)不穩(wěn)、上呼吸道感染等資料；收集影像學(xué)及其他檢查包括顱腦和脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）、視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）等資料。

1.2.2 實驗室檢查 MOG 抗體檢測采用基于細胞的分析法（cell-based assay，CBA）。CBA檢測必須把全長的MOG 蛋白表達于工程細胞表面，再通過細胞免疫熒光或流式細胞術(shù)檢測抗體是否陽性[13]。血清抗體滴度＜1:10 或腦脊液抗體滴度＜1:1 為陽性。陽性樣品進行滴度確定時，血清按照 1:10、1:100、1:1000及1:10000比例稀釋，腦脊液按照1:10、1:100、1:1000 比例稀釋，與相同稀釋倍數(shù)的陰性樣品相比，可觀察到樣品特異性陽性信號時最高稀釋倍數(shù)的倒數(shù)。行腦脊液（CSF）細胞學(xué)及分類、葡萄糖和蛋白質(zhì)檢查。ELISA 法檢測血液單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV），免疫酶染色法檢測血清中EB病毒（epstein-barr virus，EBV）IgG抗體。

1.2.3 EDSS 評分 擴展致殘量表評分（expanded disability status scale，EDSS）主要評價患兒神經(jīng)功能障礙和疾病的嚴重程度，評分范圍為0～10分。神經(jīng)檢查正常為0分，10分不常見，為死于多發(fā)硬化，或直接死于呼吸麻痹、昏迷，或反復(fù)癲癇發(fā)作。得分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越嚴重[14-15]。

1.2.4 治療及隨訪 采用全身抗體去除和免疫抑制治療。一線治療：靜脈注射甲基潑尼松龍（intravenous methylprednisolone，IVMP）20 mg/(kg·d)，最大劑量1 g/d，持續(xù)3～5 天；如改善不明顯加用靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）2～5天，共2 g/kg；和/或血漿交換（plasma exchange，PLEX）。二線治療：在一線治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑，如利妥昔單抗（rituximab，RTX）和麥考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）等[6,16]。所有患兒每間隔3 個月電話隨訪，間隔6 個月門診隨訪，隨訪6 個月～4 年。收集患兒隨訪6 個月后的EDSS 評分、影像學(xué)資料、血清MOG-IgG 及其他免疫指標、復(fù)發(fā)情況（包括發(fā)作時間、臨床表現(xiàn)、治療及恢復(fù)情況等）、緩解期治療情況等。復(fù)發(fā)：①2 次發(fā)作間隔時間＞1 個月；②或有新的神經(jīng)系統(tǒng)惡化癥狀出現(xiàn)且持續(xù)≥1 天；③或有該癥狀患兒EDSS 評分增 加≥0.5分[14-15]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。采用二分類logistic 回歸分析影響MOG-AD復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

71例患兒中男29例、女42例（1:1.44），中位年齡6.3（4.4～9.0）歲。首發(fā)癥狀主要以發(fā)熱（35例）、偏癱（28例）、脊髓炎（28例）、腦?。?7例）、頭痛（22例）、癲癇（20例）、ON（18例）為主，包括步態(tài)不穩(wěn)10例，嗜睡8例；27例患兒有前驅(qū)呼吸道感染史，12例有前驅(qū)腸道感染史。45例患兒無復(fù)發(fā)，男21例，女24例，中位年齡6.3（4.45～10.0）歲；復(fù)發(fā)26例，復(fù)發(fā)率36.62%，男8例、女18例，中位年齡6.0（4.0～9.0）歲。復(fù)發(fā)組患兒首發(fā)表現(xiàn)以O(shè)N 以及有前驅(qū)呼吸道感染的比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 單因素分析MOG腦炎復(fù)發(fā)的影響因素

2.2 實驗室檢查

71例患兒中位CSF蛋白0.2（0.2～0.4）g/L，中位CSF糖2.9（2.7～3.5）mmol/L，中位CSF白細胞30.0（10.0～75.0）×106/L。17例EBV檢測陽性，7例HSV檢測陽性。71例患兒血清MOG抗體均陽性，滴度波動于1:10～1:3200。26例復(fù)發(fā)患兒中，CSF的MOG抗體陽性5例。復(fù)發(fā)組血清MOG抗體滴度≥1:100比例高于無復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 影像學(xué)特點

71例患兒頭顱MRI均見顱內(nèi)多發(fā)病灶，成片彌漫分布。脊髓MRI異常35例，表現(xiàn)為脊髓單段、多段或全脊髓病變。見圖1、2。26 例復(fù)發(fā)患兒中，25 例可見大腦白質(zhì)病灶，視神經(jīng)病變20例，脊髓MRI異常18例，多次復(fù)發(fā)患兒的MRI也見顱內(nèi)及脊髓多發(fā)病灶。與無復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組大腦白質(zhì)和視神經(jīng)病變以及脊髓MRI異常的比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

圖1 1 例MOG-AD 3 歲男孩首次發(fā)病的MRI 表現(xiàn)

圖2 1 例ADEM 最終被診斷為ADEM-ON 的4 歲男孩 MRI 表現(xiàn)

2.4 臨床最終診斷

71例患兒中，臨床最終診斷為ADEM最多見（34例），其次為ON（18例）。26例復(fù)發(fā)患兒的最終診斷：8例ADEM，2例NMOSD，13例ON，2例MDEM，其他類型1 例。與無復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組臨床最終診斷為ADEM 的比例較低，診斷為ON 的比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.5 治療及隨訪

MOG-AD的治療方案參照2020兒科MOG-AD病歐洲指南[6]，前期治療主要基于Hacohen等的治療方案[16]。首次治療時6例（MOG抗體結(jié)果未出，疑似免疫性腦炎）患兒單一給予IVIG，25例（MOG抗體陽性者）單一給予IVMP，7例（病情較重，EDSS評分≥6.5分者）給予IVMP+IVIG和/或PLEX；給予IVMP療效不佳加用IVIG患兒33例。與無復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組首次治療單一給予IVMP的比例較高，給予IVMP+IVIG的比例較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見 表1。

中位隨訪時間36（18～48）月。在復(fù)發(fā)的患兒中8例給予免疫抑制劑。復(fù)發(fā)26 例患兒中，復(fù)發(fā)后第1 次治療時基本采用原治療方案，僅2 例予免疫抑制劑治療；隨訪過程中4例失訪，22例隨訪病例中10例再次復(fù)發(fā)。10例經(jīng)第2次治療后仍有6例復(fù)發(fā)，其中2例維持原治療方案（IVMP+IVIG），其余4例中3例給予免疫治療，1 例給予PLEX；此6 例患兒在隨訪中3 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)3 例患兒的最后治療情況：1 例治療方案為IVMP+IVIG添加MMF，1例為IVMP+IVIG+PLEX更改為IVMP+IVIG+RTX，另1 例為IVMP+IVIG 添加RTX。26例復(fù)發(fā)患兒最后1次中位EDSS評分2.0分（范圍0～6分）。

2.6 影響MOG-AD復(fù)發(fā)的因素分析

二分類logistic 回歸模型分析顯示，首發(fā)表現(xiàn)為ON（OR=5.60，95%CI：1.23～25.42，P=0.026）、前驅(qū)感染史為呼吸道感染（OR=47.80，95%CI：8.24～277.38，P＜0.001）、首次治療僅予IVMP（OR=6.25，95%CI：1.07～36.47，P=0.042）是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。見表2。

表2 多元logistic回歸分析影響短期預(yù)后因素

3 討論

MOG 是一種位于髓鞘表面的糖蛋白，只存在于CNS 中，在少突膠質(zhì)細胞中獨特表達，物種之間高度保守，參與調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞微管的穩(wěn)定性并介導(dǎo)補體級聯(lián)反應(yīng)[17-18]。MOG的表達晚于其他髓鞘蛋白，因此具有作為少突膠質(zhì)細胞成熟和髓鞘致密化標志物的潛力[19]。盡管MOG占髓鞘的極小一部分（0.05%），但其位于最外層和少突膠質(zhì)細胞的細胞表面，能與抗體結(jié)合，具有高度免疫原性[20]。MOG抗體能介導(dǎo)或直接促成誘導(dǎo)后的動物模型脫髓鞘。以往，在各種脫髓鞘綜合征如ADEM、MS、NMOSD、ON、TM患者中發(fā)現(xiàn)MOG抗體存在[1-4]。但MOG抗體陽性的患者表現(xiàn)出獨立有別于各種脫髓鞘綜合征的特點，近年來將其稱為MOG-IgG 相關(guān)疾病，即MOG-AD，可有ON（常為雙眼）、脊髓炎、腦干腦炎及ADEM樣表現(xiàn)等[4]。

在臨床中MOG抗體陽性的兒童和成人是有區(qū)別的。多項研究證實，MOG存在年齡依賴性的自身免疫，幼兒最常出現(xiàn)ADEM、MDEM和ADEM-ON，＞9歲的兒童及成人則以O(shè)N 為最常見的臨床特征，一些年齡較大的兒童和成人患有縱向廣泛或非廣泛的脊髓炎、腦干腦炎和/或伴癲癇發(fā)作的腦炎[5]。且MOG抗體陽性的兒童復(fù)發(fā)率較高，臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)、治療方案、預(yù)后等尚不完全明確[7-8]，且相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，深入研究MOG 抗體陽性者臨床特點及復(fù)發(fā)因素，可以更好的指導(dǎo)MOG-AD的診斷和治療。

本研究納入近4 年MOG 抗體陽性的ADS 患兒71 例，女性42 例（59.15%），復(fù)發(fā)患兒中女性占比69.23%，相關(guān)研究也表明MOG 抗體陽性的ADS 以女性多見[19,21]。目前認為，ADEM 在兒童MOG 抗體陽性的ADS 病例中最常見，MS 少見[19]。文獻報道兒童MOG 抗體陽性的ADS 的臨床表型中ADEM 占57%[22]，本研究中ADEM占47.9%。在多項隊列研究中，成人MOG 抗體陽性的ADS 患者中60%～64%以O(shè)N起病[23-24]，本研究中僅18例（25.35%）以O(shè)N起病，提示兒童MOG抗體陽性的ADS有別于成人。本研究復(fù)發(fā)26例（36.62%），與文獻報道的33.8%～54%一致[7-8]。本研究經(jīng)多因素logistic 回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，首發(fā)表現(xiàn)為ON、前驅(qū)感染為呼吸道感染、首次治療予IVMP為MOG-AD復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

研究報道MOG-AD患兒中臨床表型為ADEM者復(fù)發(fā)最為常見，而單一ON 表型者預(yù)后較好，且單一ON 表型復(fù)發(fā)時預(yù)后也較好[8,21-22]。本研究中，臨床診斷為ON 的復(fù)發(fā)最為常見（13 例），其次是診斷為ADEM 的患兒。血清MOG抗體滴度作為復(fù)發(fā)預(yù)測因素存在爭議，持續(xù)存在高滴度的MOG 抗體和復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，滴度≥1 280 可以作為復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素[22]。但有研究表明，隨著時間的推移，MOG抗體的存在并不能可靠地預(yù)測復(fù)發(fā)。相關(guān)研究表明，無論是否復(fù)發(fā)，81%兒童的抗體陽性持續(xù)存在，抗體滴度作為臨床復(fù)發(fā)的預(yù)測因素不夠可靠[15]。本研究多因素logistic 回歸分析中也沒有發(fā)現(xiàn)血MOG 抗體滴度≥100 是復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素。但本研究沒有強調(diào)治療后MOG 抗體滴度下降的程度和速度，有待將來加強數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計分析進一步研究。

頭顱和脊髓MRI 是診斷MOG-AD 患兒最常用的手段，頭顱MRI 常可見顱內(nèi)多發(fā)病灶，部分成片且彌漫分布，脊髓常可見長節(jié)段病變。相關(guān)研究表明，92.3%的MOG-AD 患兒出現(xiàn)腦部病變，其中雙側(cè)大腦多腦葉受累10例（76.9%），累及白質(zhì)11例（84.6%），38.5%的患兒脊髓受累[25]，與本研究結(jié)果一致。呼吸道感染是復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素。動物模型研究發(fā)現(xiàn)感染可引起自身免疫性疾病的復(fù)發(fā)或惡化[4]，這與臨床報告顯示的常見感染增加自身免疫性疾病如MS患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險或嚴重性一致[26]。炎癥因子可能促進自身免疫性疾病的發(fā)展，通過分子模擬、旁觀者激活和/或表位擴散來實現(xiàn)[4,26]。CNS感染可導(dǎo)致CNS的抗原滲漏進入外周循環(huán)，腦源性T細胞可以在感染后通過分子模擬在外周循環(huán)被激活，導(dǎo)致CNS炎癥，并隨后對MOG產(chǎn)生免疫反應(yīng)[4]。在CNS之外，MOG特異性濾泡輔助性T細胞（TFH）可促進細胞分化MOG特異性B細胞轉(zhuǎn)化為抗MOG抗體分泌漿細胞。由促炎性MOG特異性T 細胞和巨噬細胞引起CNS 炎癥，抗MOG 抗體進入CNS 并與MOG 結(jié)合，從而引起少突膠質(zhì)細胞損傷和脫髓鞘。但是，目前不知道補體是否參與MOG-AD的發(fā)病機制。類固醇和血漿置換術(shù)可用于MOG-AD的治療，但尚不清楚B細胞消耗在MOG-AD中是否與在NMOSD中同樣有效[27]。

目前，MOG-AD的治療方案參照2020兒科MOGAD病歐洲指南[6]，首次治療單一接受IVMP治療的包括：ON 發(fā)作，脊髓炎，腦干腦炎，小腦炎，幕上腦炎，同時發(fā)生ON和脊髓炎，同時發(fā)生ON、脊髓炎和腦干腦炎，同時發(fā)生ON、脊髓炎和幕上腦炎，同時發(fā)生脊髓炎和腦干腦炎，同時發(fā)生脊髓炎和幕上腦炎以及同時發(fā)生脊髓炎、腦干和腦炎。然而，首次單用IVMP治療復(fù)發(fā)率高，且是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。一項大型回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)MOG-AD 患兒予IVMP 治療后，50%以上患兒視敏度和EDSS完全或幾乎完全恢復(fù)正常，但隨后復(fù)發(fā)，需口服皮質(zhì)類固醇，并逐漸減量[28]。這些患兒大多有復(fù)發(fā)的病程，同樣在IVMP 治療中僅有部分患兒起作用，需要通過加用IVIG 和/或PLEX進行治療升級，因此，如果對IVMP的反應(yīng)不足，應(yīng)將治療升級為加用IVIG 和/或PLEX，因為治療失敗會導(dǎo)致殘疾迅速累積[5-6,28]。皮質(zhì)類固醇通過降低細胞因子水平、增強抗炎蛋白合成等起到免疫抑制和抗炎作用。MOG-AD復(fù)發(fā)患者中，序貫口服潑尼松治療失敗率低（5%）[29]，但這些患者幾乎同時接受了其他的免疫治療（如硫唑嘌呤、MMF、IVIG或RTX），表明這些聯(lián)合治療具有協(xié)同作用[30]。一項研究發(fā)現(xiàn)，口服潑尼松單一治療與復(fù)發(fā)風(fēng)險的降低（44%）無關(guān)，口服潑尼松和MMF聯(lián)合治療，僅7%復(fù)發(fā)，目前還不清楚IVMP 治療僅在MOG-AD 某次（并非全部）致病病程中有效的機制，這可能和致病時間、MOG 抗體滴度、機體免疫因素（如T 細胞活化）、IVMP 治療劑量以及既往和/或目前治療是否存在差異等有關(guān)[28]。雖然大多數(shù)MOG-AD的患兒在發(fā)作后恢復(fù)良好，但部分患兒會留下嚴重的永久性殘疾。

MOG-AD 的臨床特點多樣，標準化的生物學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)檢查，以及更好地識別需要持續(xù)免疫抑制治療兒童的免疫學(xué)特征是重中之重。同時，治療前后神經(jīng)功能的評估也很關(guān)鍵，目前主要使用EDSS 和修訂的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）來評估[15,31]。本研究僅回顧性分析兒童MOG-AD，希望未來進行隨機對照的前瞻性研究，以進一步探討其臨床特征、MOG 抗體滴度與疾病嚴重程度、復(fù)發(fā)等 關(guān)系。