黃 平, 劉漢蕓, 李玉紅

(1.青海大學研究生院， 青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院 呼吸科, 青海 西寧 810000)

肺癌是最為常見惡性腫瘤，據估計肺癌患者數占惡性腫瘤的11.6%，其病死率占總癌癥死亡數的18.4%[1]。腫瘤患者的死亡原因主要是腫瘤進展，但研究顯示血栓形成是僅次于腫瘤進展的第二大原因[2]。腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓的風險約是正常人的4倍，其中肺癌患者高達20倍，且肺癌患者并發(fā)肺栓塞的風險是正常人的6倍[2]。上述數據表明肺癌患者血栓形成風險高，故肺癌患者的死亡可能不是腫瘤進展，而是致命性的肺栓塞，因此早期識別肺癌患者肺栓塞及其危險因素至關重要。雖然目前有關肺癌合并肺栓塞危險因素的報道較多，但存在樣本量小、部分結論存在爭議等問題，故本研究對納入文獻進行Meta分析，以評價肺癌合并肺栓塞的危險因素，為早期識別肺癌合并肺栓塞提供理論依據，以期降低肺癌患者肺栓塞的發(fā)生率及死亡風險，進一步改善患者生活質量及預后。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 均為病例對照研究。

1.1.2研究對象 經病理診斷明確為肺癌的患者，年齡及性別不限。

1.1.3暴露因素 肺癌發(fā)生肺栓塞的相關危險因素，各文獻危險因素定義基本一致。

圖像融合是指把相同或不同醫(yī)學影像設備所獲取的影像進行融合，使其在空間位置上達到重合，產生一種復合的影像，可以最大限度地發(fā)揮各種醫(yī)學影像學的優(yōu)勢?？臻g定位技術是兩種圖像進行融合的紐帶，超聲圖像融合主要應用電磁定位法[12]。圖像定位需要在待融合的兩幅圖像中選擇相對應的定標點，臨床上常用的是基于內部特征的體內標記法，標記點多選擇肝內有較大特征的結構，如門靜脈或肝靜脈分叉處、肝內小囊腫或小鈣化灶等。

1.3文獻篩選及數據提取 由2名研究人員獨立對文獻進行篩選及數據的提取，若發(fā)生分歧，通過討論或由第三方解決。數據提取內容包括作者、年份、病例數、危險因素等。

2.3Meta分析結果

1.2文獻檢索策略 基于知網、萬方、PubMed、Embase等數據庫，采用主題詞聯(lián)合自由詞方式進行檢索。中文檢索詞包括：肺癌、肺栓塞、危險因素等；英文檢索詞包括：lung neoplasms、pulmonary embolism、risk factors等。收集有關肺癌合并肺栓塞危險因素相關文獻，檢索時間為建庫至2021年1月。

在網絡環(huán)境下高中生物教師針對高中生物教學采用“三段式”的教學模式是現代教育技術與高中生物教學深度融合的一種有益嘗試。教師根據教學內容給學生設計課前預習內容、課中的教學課件內容及課后復習及考核內容。學生通過學習平臺提前預習高中生物教學內容，在課堂上有針對性地進行學習，并且在課后能夠反復觀看教學課件，加強自己對教學內容的理解，這樣就能夠幫助學生及時理解掌握學習內容，提升教學效果。

1.1.4結局指標 發(fā)生肺栓塞，其定義為肺動脈造影或CTA可見肺動脈主干或其分支充盈缺損樣改變。

1.4納入文獻的質量評價 由2名研究人員獨立對文獻進行質量評價，并交叉核對其質量評價結果，文獻質量評價以紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle Ottawa Scale，NOS)為標準[3]。

“同時，我請求少佐先生把士兵們帶出去，你們這樣的陣勢，指望我怎么鎮(zhèn)定她們、消除她們的恐懼?她們不是社會上的一般女孩。請你想象一下，修道院的高墻。她們學校跟修道院很接近，學校就是她們的搖籃，她們從來沒離開過這個搖篩。所以她們非常敏感，非常羞怯，也非常膽小。在我沒有給她們做足心理準備之前，這些全副武裝的占領軍會使我所有的說服之詞歸于無效。”

1.5統(tǒng)計學方法 運用RevMan5.4軟件和Stata16.0對納入的數據進行Meta分析。以OR值為效應量，并給出95%CI。對納入的研究進行異質性檢驗(檢驗水準α=0.1)，根據I2判斷異質性的大??；當各研究間異質性差異不存在統(tǒng)計學意義時，采用固定效應合并效應量；當各研究間異質性較大時，則采用隨機效應合并效應量，并通過去單項法進行敏感性分析，以探尋產生異質性的原因。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。繪制漏斗圖并結合Egger's test進行偏倚檢驗。

賽十娘說著就哽咽起來，眼淚直往下掉。緩了一會兒，又接著說：“飛機走遠了，我翻過身，見我媽身上都是血，后背掀掉了一大塊。我媽當時還冇斷氣，她拉著我的手，流著淚說，娘再也護不了你了……你已經十六了，娘是真想看著你成家啊……”

2 結 果

2.3.7慢性阻塞性肺疾病 共納入11篇文獻，各研究間異質性較小，故采用固定效應合并效應量。結果顯示，慢性阻塞性肺疾病是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=1.51, 95%CI：1.16～1.95,P<0.01), 見表2。

首先，高校和社區(qū)的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)導師要起到中介調節(jié)的作用，使學生通過創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育了解社會發(fā)展趨勢和行業(yè)動態(tài)，既能調動學生的積極性又能及時調整糾偏。其次，主動挖掘高校的優(yōu)勢資源，因地制宜地進行項目化課程設計，滿足學生多元化、個性化的學習需要。對于不同氣質、特性、稟賦的學生進行靶向指導，提高針對性。最后，高校、企業(yè)、社區(qū)要共同協(xié)作，積極對接市場變化趨勢，不斷更新升華教育觀念，迭代教學內容，升級教學手段，使學生在創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育共同體中有“獲得感”。

2.2納入文獻的基本特征及其質量評價 共納入25篇文獻，其中6篇英文文獻，共3 480例患者，其中病例組1 047例，對照組2 433例。納入文獻的基本特征及NOS評分見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征及NOS評分

1.1.5排除標準 ①無明確診斷標準的文獻；②非病例對照研究；③重復文獻；④無法獲取完整數據的文獻。

2.3.1腫瘤特征 (1)腺癌：共納入24篇文獻, 各研究間異質性較小，采用固定效應合并效應量。結果顯示, 腺癌是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=2.06, 95%CI:1.75～2.44,P<0.01)，見圖2。(2)腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)：共納入21篇文獻，各研究間異質性較小，采用固定效應合并效應量。結果顯示，腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=2.67, 95%CI:2.19～3.26,P<0.01)，見圖2。

2.3.2化療 共納入13篇文獻，各研究間異質性較小，采用固定效應合并效應量。結果顯示，化療是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=2.69, 95%CI:2.08～3.47,P<0.01), 見表2。

2.3.3深靜脈置管 共納入9篇文獻，各研究間異質性較大，采用隨機效應合并效應量。結果顯示，深靜脈置管是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=2.66, 95%CI:1.68～4.19,P<0.01), 見表2。采用去單項法后再次合并效應量，森林圖方向未發(fā)生改變，差異仍具有統(tǒng)計學意義，提示結果穩(wěn)定性較好。

2.3.5D二聚體水平 共納入5篇文獻，各研究間異質性較大，采用隨機效應合并效應量。結果顯示，D二聚體>500 mg/L是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=5.87, 95%CI:2.12～16.27,P<0.01), 見表2。采用去單項法后再次合并效應量，森林圖方向未發(fā)生改變，差異仍具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示結果穩(wěn)定性較好。

2.3.4白蛋白水平 共納入3篇文獻，各研究間不存在異質性，采用固定效應合并效應量。結果顯示，白蛋白<30 g/L是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=6.65, 95%CI:2.91～15.18,P<0.01), 見表2。

《關于實施中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化傳承發(fā)展工程的意見》文件精神指出：自黨的十八大以來，以習近平同志為核心的黨中央高度重視中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的歷史傳承和創(chuàng)新發(fā)展，就對傳統(tǒng)文化作了很好的說明，它的內涵是文明演化而匯集成的一種反映民族特質和風貌的民族文化，是民族歷史上各種思想文化、觀念形態(tài)的總體表現。

2.3.6白細胞水平 共納入4篇文獻，各研究間異質性較小，故采用固定效應合并效應量。結果顯示，白細胞>11×109/L是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素(OR=8.26, 95%CI：4.50～15.13,P<0.01), 見表2。

表2 其他指標與肺栓塞相關性的Meta分析

圖2 肺癌特征與肺栓塞相關性的Meta分析

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共納入3 436篇文獻，經過逐層篩選，最終納入Meta分析的文獻共25篇，文獻篩選流程見圖1。

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.3.8其他 CEA>10 mg/L和既往糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒及手術史不是肺癌合并肺栓塞的危險因素，見表2。

2.3.9偏倚檢驗 以腺癌及腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)為指標繪制漏斗圖進行偏倚檢驗，結果見圖3～4；并結合表3，提示不存在發(fā)表偏倚。

80例患者均完成根治性栓塞。所有患者改良Rankin量表評分均由治療前的2～3分降至治療后的0～1分。見表2。

圖3 腺癌指標漏斗圖

圖4 腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)漏斗圖

表3 腺癌及腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)偏倚檢驗

3 討 論

近年來研究顯示肺癌發(fā)生肺栓塞的風險明顯增加，約有16%的肺癌患者發(fā)生肺栓塞，多見于肺癌確診后3個月至半年。由于肺栓塞是肺癌患者死亡的重要原因，因此早期識別肺栓塞的發(fā)生及其危險因素，對于疾病的預防及治療具有積極作用。

血管內皮細胞損傷、血流狀態(tài)的改變以及血液的高凝狀態(tài)是血栓形成的三要素，凝血與纖溶系統(tǒng)失衡是血栓發(fā)生的根本原因。研究顯示，腫瘤分期越晚的肺腺癌患者發(fā)生肺栓塞的風險越高[29]，這可能是由于腺癌細胞產生黏蛋白，進而使血小板活化以及其他促凝血因子表達，最終導致肺栓塞的發(fā)生[4, 30]。研究表明，腫瘤患者體內癌性促凝因子、組織因子、凝血酶、腫瘤促凝素的表達水平升高，腫瘤分期愈晚機體高凝狀態(tài)愈嚴重，血栓形成的風險愈高[31]。此外，實體腫瘤患者體內白細胞水平明顯升高，這可能與腫瘤產生的粒細胞集落刺激因子有關，其可能通過產生中性粒細胞細胞外陷阱，進而促進血栓的形成。故腫瘤患者機體本身就處于高凝狀態(tài)，通過直接或間接促凝機制促進血栓的形成。

本研究結果顯示，化療是肺癌發(fā)生肺栓塞的危險因素。盡管化療在腫瘤治療中不可替代，但接受化療的患者其血栓發(fā)生風險進一步增加[32]，其原因可能包括:①化療患者中晚期肺癌患者占絕大多數，而腫瘤的分期亦與肺栓塞的發(fā)生相關；②化療導致血管內皮的損傷；③化療患者中心靜脈通道的建立引起穿刺部位血管內皮損傷以及血流狀態(tài)的改變[33]；④化療后組織因子促凝活性增強[34]。

另外低蛋白血癥、D二聚體升高及合并慢性阻塞性肺疾病是肺癌患者發(fā)生肺栓塞的危險因素。肺癌患者易合并低蛋白血癥，主要與惡性腫瘤消耗增加以及患者自身攝入較少所導致的負氮平衡相關。當機體處于低白蛋白狀態(tài)時，一方面會刺激肝臟合成白蛋白，同時凝血因子的合成也會隨之增加，導致機體處于高凝狀態(tài)[35]；另一方面，低蛋白血癥時因水積聚于組織間隙，導致血液黏稠度增加，血栓風險增高[36]。慢性阻塞性肺疾病患者因其長期缺氧、臥床以及體內慢性炎癥等導致其發(fā)生栓塞的風險明顯增高[37]。

本研究結果顯示，腺癌、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ期)、化療、深靜脈置管、白蛋白<30 g/L、D二聚體>500 mg/L、白細胞>11×109/L及合并慢性阻塞性肺疾病是肺癌發(fā)生肺栓塞的危險因素。雖然本Meta分析結果較為穩(wěn)定，但仍存在一定的局限性：①由于納入的文獻基本為國內文獻，無法全面評估肺癌發(fā)生肺栓塞的危險因素；②本研究納入文獻是否是首次顯示肺栓塞的相關指標，是否予以抗凝及溶栓治療等。因此，上述結果需要更大樣本的研究加以驗證，以客觀及全面地評價肺癌發(fā)生肺栓塞的危險因素。