麻紅梅，李月美，李曉芳，潘世琴

(青海省人民醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科；b.護(hù)理部； c.重癥監(jiān)護(hù)室，青海 西寧 810007)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmatic subarachnoid hemorrhage, aSAH)是一種危及生命的疾病，其病死率高達(dá)25%～50%[1]，血液從破裂的動(dòng)脈瘤外滲進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔和基底池，甚至穿透腦組織，其最突出的臨床表現(xiàn)是突然發(fā)作的劇烈頭痛，常伴有頸部僵硬、惡心、嘔吐、意識障礙、神經(jīng)功能缺損(動(dòng)眼性麻痹、偏癱、視乳頭水腫)和癲癇發(fā)作[2]；當(dāng)aSAH發(fā)生時(shí)，應(yīng)盡早考慮以下問題:(1)再出血;(2)顱內(nèi)壓增高及急性腦積水;(3)血管痙攣引起的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損(delayed ischemic neurological deficit, DIND)或腦梗死。早期動(dòng)脈瘤夾閉或血管內(nèi)栓塞治療可以防止再出血，但血管痙攣相關(guān)的損傷仍然威脅患者的預(yù)后，導(dǎo)致腦梗死或死亡。在所有的發(fā)病機(jī)制中，血液有形成分對蛛網(wǎng)膜下腔的刺激被認(rèn)為是導(dǎo)致DIND的一個(gè)重要原因，治療方法是盡早清除蛛網(wǎng)膜下腔的血凝塊，引流血性腦脊液，有Meta分析[3]表明腦脊液引流對aSAH治療有效，但對于不同引流方式的效果，目前未形成有效循證依據(jù)，我們進(jìn)行了薈萃分析來確定腰大池引流治療aSAH的有效性和安全性，包括DIND、病死率、腦血管痙攣以及不良事件等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略及納入排除標(biāo)準(zhǔn) 我們?nèi)嫠阉髁硕鄠€(gè)電子數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Cochrane Library、Elsevier Science Direct、Web of Science和Springer以及中文知網(wǎng)、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。關(guān)鍵詞為蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦脊液引流、動(dòng)脈瘤、血管痙攣、DIND、腦積水、腦梗死、并發(fā)癥和預(yù)后。所有截至2020年12月發(fā)表的論文均被納入。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)數(shù)字減影血管造影(DSA)或計(jì)算機(jī)斷層血管造影(CTA)確診為aSAH的患者；(2)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)系統(tǒng)回顧或病例報(bào)告；(2)以英文以外的文字出版的；(3)只有研究摘要；(4)參與者出現(xiàn)凝血障礙(膠質(zhì)瘤、肝硬化等)的研究；(5)研究質(zhì)量低的研究。

1.2數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者交叉、獨(dú)立提取有效數(shù)據(jù)，如遇分歧，由第3位研究人員提取有效數(shù)據(jù)或咨詢相關(guān)專業(yè)人士。記錄文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表時(shí)間、期刊名稱、研究對象、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等內(nèi)容。按照2011年Cochrane手冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)[4]，包括：隨機(jī)順序的產(chǎn)生；隨機(jī)方案的分配隱藏；對研究對象及干預(yù)實(shí)施者采取盲法；對結(jié)果測評者采取盲法；結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他方面的偏倚。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚可能性最小者為A級；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性中度者為B級；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性高者為C級。獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，兩名研究者根據(jù)上述評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對每篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量討論，達(dá)成共識后形成最終的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，若結(jié)果存在分歧，咨詢第3位研究者。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以 95%可信區(qū)間(95%CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，同時(shí)采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，如I2<50%，表明各亞組間具有同質(zhì)性，各亞組間可以合并分析，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)；如I2≥50%，表明各亞組間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，若P<0.1或I2>50%時(shí)認(rèn)為研究存在異質(zhì)性，通過亞組分析等尋找異質(zhì)性原因，若無法尋找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。另對研究進(jìn)行敏感性分析，根據(jù)所收集的資料，采用逐一剔除各研究的方法進(jìn)行敏感性分析，若剔除每項(xiàng)研究結(jié)果后，重新合并效應(yīng)量變化不大，認(rèn)為結(jié)果可靠，若剔除某些結(jié)果后，重新合并效益量得到的結(jié)果與原結(jié)論差異不大，認(rèn)為結(jié)果可靠，若剔除某些結(jié)果后，重新合并效益量得到的結(jié)果與原結(jié)論差異較大，提示所剔除結(jié)果對研究敏感度高，結(jié)論穩(wěn)定性差。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.05。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)基本信息 最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 067篇，按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除個(gè)案報(bào)道、綜述、非臨床研究、回顧性研究及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)1 022篇，排除無法獲取完整全文4篇，閱讀全文排除無法提取有效數(shù)據(jù)21篇，排除低質(zhì)量研究10篇，最終納入11篇文獻(xiàn)[5-15]，1 216例患者，其中試驗(yàn)組729例，對照組487 例。納入文獻(xiàn)基本信息見表1。9項(xiàng)研究提到隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究說明具體分組方法，2項(xiàng)研究報(bào)道脫落，1項(xiàng)提及盲法，均為單盲。用Cochrane手冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，1個(gè)研究為A級，10個(gè)研究為B級。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 見圖1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1神經(jīng)功能缺損發(fā)生率 有4篇研究[5，7，10，12]，共納入530例患者，報(bào)道了神經(jīng)功能缺損發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對照組比較，腰大池引流組神經(jīng)功能缺損率發(fā)生低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.33， 95%CI(0.21～0.51)，P<0.01]，見圖2。

2.3.2腦積水發(fā)生率 5篇研究[9-10，12，13，15]，共納入538例患者，報(bào)道了腦積水的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P=0.28，I2=22%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對照組比較，腰大池引流組腦積水發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.25， 95%CI(0.14～0.43)，P<0.01]。 根據(jù)圖2數(shù)據(jù)繪制漏斗圖基本對稱，提示腦積水發(fā)生率無顯著性發(fā)表偏倚，見圖3。

表1 納入研究基本信息表

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

2.3.3腦血管痙攣的發(fā)生率 5篇研究[6，8-9，13-14]，共納入356例患者，報(bào)道了腦血管痙攣的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P=0.98，I2=2%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對照組比較，腰大池引流組腦血管痙攣發(fā)生率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.20， 95%CI(0.12～0.34)，P<0.01]，見圖4。

2.3.4病死率 6篇研究[6-10，15]，共納入811 例患者，報(bào)道了病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P=0.33，I2=13%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與對照組比較，腰大池引流組病死率低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.40， 95%CI(0.23～0.70)，P<0.01]，見圖5。

2.3.5其他不良事件發(fā)生率 6篇研究[6-9，11-12]，共納入836例患者，報(bào)道了不良事件，如感染、肺炎、敗血癥、導(dǎo)管尖端微生物培養(yǎng)、堵管，異質(zhì)性檢驗(yàn)具有同質(zhì)性(P=0.13，I2=41%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示與對照組比較，腰大池引流組其他不良事件發(fā)生率高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.24， 95%CI(1.63～6.47)，P=0.008]，見圖6。

圖2 神經(jīng)功能缺損發(fā)生率森林圖

圖3 腦積水發(fā)生率森林圖

圖4 腦血管痙攣發(fā)生率森林圖

圖5 病死率森林圖

圖6 其他不良事件發(fā)生率森林圖

3 討 論

aSAH患者的預(yù)后與再出血密切相關(guān)，再出血可由術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后動(dòng)脈瘤破裂引起。各種危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈瘤的大小、位置、Hunt-Hess 分級，均可導(dǎo)致再出血[16-17]。早期動(dòng)脈瘤夾閉或栓塞術(shù)明顯降低了aSAH患者的再出血率；然而，血管痙攣導(dǎo)致的腦梗死仍然威脅患者生命，是該類患者致殘的主要原因之一[18]。而蛛網(wǎng)膜下腔血凝塊及其分解產(chǎn)物與血管痙攣密切相關(guān)。

在目前應(yīng)用的方法中，術(shù)后持續(xù)腦脊液引流是關(guān)注的焦點(diǎn)[8, 19]，腰大池引流，腦室外引流(EVD)和腰椎穿刺引流是最常用的幾種引流方法，該幾種方法在預(yù)防血管痙攣方面沒有差異，但是EVD和腰大池引流的臨床應(yīng)用中都涉及幾個(gè)重要的并發(fā)癥，與 EVD有關(guān)的主要并發(fā)癥包括:感染、顱內(nèi)導(dǎo)管錯(cuò)位、 顱內(nèi)出血、腦脊液分流等，與腰大池引流有關(guān)的并發(fā)癥包括:過度引流繼發(fā)腦疝、硬腦膜下血腫、硬脊膜外血腫、顱內(nèi)感染等，其中一些并發(fā)癥是致命的，最近的一項(xiàng)Meta分析指出，相對于EVD，腰大池組長期預(yù)后更好，但由于原始研究較少，不能形成有效的循證依據(jù)[3]。相比之下，連續(xù)腰椎穿刺引流盡管有著較低的腦脊液感染發(fā)生率，但是無法持續(xù)穩(wěn)定可控地引流腦脊液，且多次引流會(huì)造成顱內(nèi)壓的短期波動(dòng)；同時(shí)，重復(fù)床旁操作給患者帶來體位的變化及肉體上的疼痛，這對于aSAH患者的治療是不安全的。

本研究通過對腰大池引流和無引流方式的RCT研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于無引流組，腰大池引流可明顯降低aSAH患者腦血管痙攣的發(fā)生率[MD=0.20， 95%CI(0.12～0.34)，P<0.01]。腰大池引流對于合并有嚴(yán)重并發(fā)癥的aSAH患者的治療有極大幫助，神經(jīng)源性肺水腫是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的一種危及生命的并發(fā)癥，aSAH是最常見的原因之一[20], 其主要病理變化是持續(xù)的顱內(nèi)高壓激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激兒茶酚胺釋放，影響心肺系統(tǒng)最終導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，基本治療原則是盡快消除引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的原因，因此控制顱內(nèi)壓至關(guān)重要[21]。本研究結(jié)果顯示，腰大池引流能夠減少神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率[MD=0.33， 95%CI(0.21～0.51)，P<0.01]，減少腦積水的發(fā)生率[MD=0.25， 95%CI(0.14～0.43)，P<0.01]，降低病死率

[MD=0.40， 95%CI(0.23～0.70)，P<0.01]，進(jìn)一步表明腰大池引流的有效性，然而由于其為侵入性操作，可能會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。本研究在不良事件發(fā)生率分析中，腰大池引流組不良事件發(fā)生率高于無引流組，這與之前的研究結(jié)果一致[MD=3.24， 95%CI(1.63～6.47，P=0.008)[3]。在不良事件的報(bào)道中，有6篇研究[6-9，11-12]報(bào)道了相關(guān)不良事件，其中包括腦膜炎、肺炎、尿路感染、敗血癥、導(dǎo)管尖端微生物培養(yǎng)，其中腦膜炎、肺炎、敗血癥以及導(dǎo)管導(dǎo)管尖端微生物培養(yǎng)與導(dǎo)管有關(guān)，而導(dǎo)管留置時(shí)間延長務(wù)必會(huì)增加導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生，考慮腦脊液滲漏是顱內(nèi)感染的一個(gè)危險(xiǎn)因素，皮膚上的定植菌通過穿刺部位通道充滿腦脊液的椎管引發(fā)了顱內(nèi)感染。因此，建議盡量縮短腰大池引流的時(shí)間；另外，通過更精細(xì)的操作，或在拔除引流管后縫合皮膚創(chuàng)口減少腦脊液滲漏也是預(yù)防感染的關(guān)鍵。此外，由于過度引流導(dǎo)致的腦疝也是不容忽視的，本研究納入的所有研究中均未出現(xiàn)引流導(dǎo)致腦疝的報(bào)道，部分研究[6-9，11-12，15]在設(shè)定研究對象時(shí)排除了Fisher/Hunt-Hess分級Ⅴ級的患者，考慮由于昏迷患者腰椎引流存在安全隱患，且難以準(zhǔn)確判斷神經(jīng)功能缺損程度，因而未納入研究，建議在選擇腰大池引流時(shí)要充分考慮患者臨床特征，密切監(jiān)測腦脊液壓力、引流量及患者意識、瞳孔、生命體征的變化，達(dá)到治療的最佳效果。有2篇研究報(bào)道了腰大池引流后再出血的情況，其中在Ochiai等[5]的報(bào)道中，腰大池引流組和對照組再出血發(fā)生率分別為9.09%和11.7%，腰大池引流組低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在國內(nèi)王春茹等[12]的研究中，腰大池引流組和對照組再出血發(fā)生率分別為2.86%和4.76%，同樣差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與之前的報(bào)道并不一致，已有研究表明EVD致使再出血發(fā)生率升高是aSAH再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22], 由于本次納入原始研究較少無法進(jìn)行亞組分析，今后對該類問題需要進(jìn)行深入研究。我們的研究存在一些局限性，患者基線條件的潛在差異，如動(dòng)脈瘤的位置和Hunt-Hess分級可能會(huì)降低研究結(jié)果的說服力，不同醫(yī)院診斷標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)的差異也會(huì)帶來偏倚；由于納入研究較少，無法進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析；總之，術(shù)后持續(xù)腰大池引流減少了aSAH患者血管痙攣相關(guān)的損傷，改善了預(yù)后，但其侵入性操作導(dǎo)致的相關(guān)并發(fā)癥亦明顯高于無引流患者?；谶@些結(jié)果，我們建議對aSAH進(jìn)行持續(xù)腰大池引流治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，根據(jù)患者臨床特征，選擇最佳治療方案。由于本研究中納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，需要實(shí)施更多設(shè)計(jì)良好的RCT研究。