馬天怡,王海波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心,山東 青島 266100)

乳癌的發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤之首,外科治療是乳癌治療的基石。隨著NSABP B-06、EORTC 10801 等多項(xiàng)臨床研究的相繼開展,保乳手術(shù)對乳癌病人的治療效果不斷得到證實(shí),目前保乳手術(shù)已成為早期乳癌病人手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一,但在臨床實(shí)踐中仍有許多問題亟待解決。例如,保乳手術(shù)陰性切緣與外形之間的關(guān)系如何平衡,新輔助治療后的保乳手術(shù)適應(yīng)證如何把握,保乳整形及自體脂肪移植技術(shù)是否安全,等等。本文將對上述熱點(diǎn)問題進(jìn)行總結(jié)和探討。

1 保乳手術(shù)的安全切緣

乳癌的保乳手術(shù)主要適用于有保乳意愿、切緣陰性且術(shù)后能夠達(dá)到良好乳房外形的病人。研究已證實(shí),乳癌保乳手術(shù)切緣陽性與術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高有關(guān)[1-2]。在保乳手術(shù)中如何平衡切緣安全與外形之間的關(guān)系,一直是備受關(guān)注的核心問題。以往研究中對陰性切緣的定義不斷變更。2014 年,HOUSSAMI等[1]進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),“切緣腫瘤無著色”(No ink on tumor)可作為保乳手術(shù)的最佳陰性切緣,并認(rèn)為在此基礎(chǔ)上增加切緣寬度并不能降低局部復(fù)發(fā)的概率。以此為基礎(chǔ),美國外科腫瘤學(xué)會、美國放射腫瘤學(xué)會出版的指南中將“切緣腫瘤無著色”定義為接受術(shù)后全乳放療的浸潤性乳癌病人保乳手術(shù)的安全切緣[3]。對于乳腺導(dǎo)管原位癌指南中指出,接受術(shù)后全乳放療的病人手術(shù)切口2 mm 內(nèi)切緣無腫瘤即為切緣陰性[4]。國內(nèi)的保乳手術(shù)專家共識也已認(rèn)可這一安全切緣范圍。然而部分研究結(jié)果提示,對小于2 mm 的切緣標(biāo)本進(jìn)行再切除后仍然存在殘存腫瘤[5-6],因此安全切緣范圍的定義可能仍需進(jìn)一步探討。由于難以設(shè)計(jì)前瞻性的臨床試驗(yàn),這些殘留的腫瘤是否會造成局部復(fù)發(fā)率的增加、是否具有實(shí)際的臨床意義,還需要大量的長期隨訪和真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。同時,對于分子亞型預(yù)后較差的浸潤性乳癌病人,以及存在粉刺樣壞死、高級別分級等高危因素的導(dǎo)管原位癌病人,是否需要更寬的手術(shù)切緣,也有待進(jìn)一步研究。在臨床實(shí)踐中,外科醫(yī)生需與影像科、病理科醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通合作,并推薦采用垂直切緣放射狀取材方法進(jìn)行病理檢查以確保獲得陰性切緣。一些新的技術(shù)方法,例如生物阻抗光譜技術(shù)以及熒光評估技術(shù)等正在嘗試用于保乳切緣的評估,并展示了較好的效果[7-8]。

2 新輔助治療后的保乳手術(shù)

降期保乳已成為新輔助治療的重要目標(biāo)之一。前期NSABP B-18、B-27等臨床試驗(yàn)和多項(xiàng)薈萃分析顯示了新輔助治療后保乳手術(shù)的安全性。CALGB 40603的研究結(jié)果顯示,新輔助治療可使42%不適合保乳手術(shù)的病人獲得保乳手術(shù)的條件,且保乳手術(shù)的成功率較高[9]。新輔助治療后腫瘤的退縮模式影響保乳手術(shù)的選擇,HER-2 陽性或者三陰性乳癌病人的新輔助化療后保乳轉(zhuǎn)化成功率較高,這可能與該類病人新輔助化療后腫瘤退縮多為向心性模式有關(guān)[10]。而篩狀退縮后保乳手術(shù)切緣陽性的發(fā)生率更高,即使術(shù)中切緣陰性,仍可能有癌殘余,這是此類病人保乳手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要原因之一。乳房MRI特別是動態(tài)對比增強(qiáng)檢查能夠準(zhǔn)確觀察腫瘤退縮方式和血流動力學(xué)指標(biāo)變化[11]。國內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果已證實(shí),乳房MRI對新輔助化療后殘余腫瘤評估的準(zhǔn)確性較高,是評估腫瘤殘留灶的較為準(zhǔn)確的方法之一[12-13]。

對于新輔助治療后的保乳手術(shù)范圍,目前國內(nèi)外指南均推薦在保證切緣充足且陰性的情況下,根據(jù)新輔助治療后病灶的大小進(jìn)行切除[14]。而對于新輔助治療后的安全手術(shù)切緣如何定義,目前仍存在爭議。MD Anderson癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示,新輔助治療后切緣距離＞2 mm 的病人較≤2 mm 的病人5年局部復(fù)發(fā)率更低[15];也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)切緣距離對局部復(fù)發(fā)率和總生存率的影響無顯著差異[16]。2017年St.Gallen共識推薦對新輔助化療后行保乳手術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)放療的病人,“切緣腫瘤無著色”即為安全切緣;2019年版中國乳癌新輔助治療專家共識推薦將切緣無腫瘤區(qū)域2 mm 以上定義為病理切緣陰性[14]。

作者認(rèn)為,對于準(zhǔn)備接受新輔助治療、有保乳意愿的病人,首先應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)受累情況、病理類型、分子分型以及影像學(xué)檢查等,充分評估新輔助治療后保乳手術(shù)的可行性。對于穿刺檢查病理顯示伴有原位癌成分、或性激素受體陽性且HER-2陰性、或乳房X 線攝影顯示存在廣泛惡性鈣化的病人,應(yīng)考慮到保乳手術(shù)失敗的可能性。在新輔助治療前進(jìn)行原發(fā)灶范圍的標(biāo)記,包括超聲引導(dǎo)下放置金屬標(biāo)記物或皮膚文身等。在新輔助治療前后,病人應(yīng)進(jìn)行完善的影像學(xué)檢查,特別是乳房MRI檢查,以評估腫瘤范圍和退縮情況,制定手術(shù)方案。隨著人工智能深度學(xué)習(xí)技術(shù)在乳癌診治中的融合應(yīng)用,影像組學(xué)在評估新輔助治療效果方面的作用逐漸顯現(xiàn),具有廣闊的發(fā)展前景。而術(shù)中超聲以及實(shí)時成像系統(tǒng)等對手術(shù)范圍的評估作用,還需更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行效果評價。

3 保乳整形技術(shù)

乳癌病人在保乳手術(shù)后常出現(xiàn)乳房畸形、不對稱等問題。近年來,隨著整形技術(shù)在乳房外科中不斷推廣應(yīng)用,腫瘤整形方法為傳統(tǒng)保乳手術(shù)提供了新的思路?！癘ncoplastic surgery”一詞最早由AUDRETSCH 提出,隨著技術(shù)的發(fā)展和成熟,CLOUGH 等[17]根據(jù)乳房組織切除量和手術(shù)難度的相對水平劃分了腫瘤整形技術(shù)分級,設(shè)計(jì)了基于腫瘤位置的手術(shù)圖譜,為臨床醫(yī)生的實(shí)踐提供參考,已得到廣泛認(rèn)可。以往多項(xiàng)研究對傳統(tǒng)保乳與保乳整形的效果進(jìn)行比較,結(jié)果顯示保乳整形手術(shù)可以通過切除更多的組織獲得更高比例的陰性切緣,切緣陽性率及再次手術(shù)比例低于傳統(tǒng)保乳手術(shù),同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險沒有明顯升高,而術(shù)后美觀度則明顯提高[18-19]。保乳整形手術(shù)的方法分為容積移位和容積替代兩大類。2017年一項(xiàng)全國多中心的調(diào)查結(jié)果顯示,全國保乳整形手術(shù)占全部保乳手術(shù)量的43.4%,其中容積移位技術(shù)的使用比例顯著高于容積替代技術(shù)(60.1%vs.15.2%,P＜0.001)[20]。容積移位包括Ⅰ類技術(shù)和Ⅱ類技術(shù),一般用于即刻保乳整形手術(shù),適用于腫瘤體積較小或乳房體積較大的病人,主要技術(shù)方法包括腺體推進(jìn)、腺體瓣轉(zhuǎn)移、乳房上提術(shù)和乳房縮小術(shù)等,通過對切除后剩余的腺體組織進(jìn)行移位而實(shí)現(xiàn)美容效果[17]。而容積替代技術(shù)則是應(yīng)用腺體以外的自體組織來填充殘腔的一種部分乳房重建技術(shù),組織來源包括帶蒂背闊肌肌皮瓣、胸外側(cè)皮瓣、側(cè)胸壁脂肪組織瓣、乳房皺襞下脂肪筋膜瓣等,既可用于即刻保乳整形,也可用于延期的部分乳房重建。

在臨床應(yīng)用中,保乳整形技術(shù)方法的選擇不僅取決于切除乳房的體積,腫瘤位置、腺體密度、對側(cè)乳房形態(tài)等都應(yīng)作為參考因素。例如對于腫瘤位置在乳房內(nèi)側(cè)的病人,即使切除組織體積小于20%,使用Ⅰ類技術(shù)也可能無法達(dá)到滿意的手術(shù)效果;脂肪化程度較高的乳房,Ⅱ類技術(shù)更有利于避免脂肪的壞死;對側(cè)乳房體積大或下垂的病人,可考慮同期或二期進(jìn)行對稱性手術(shù)。保乳整形手術(shù)是乳房外科治療個體化、綜合化的體現(xiàn),要求手術(shù)醫(yī)師具有豐富的經(jīng)驗(yàn)和成熟的手術(shù)技術(shù),在與病人充分溝通的基礎(chǔ)上,綜合考慮腫瘤大小和位置、乳房外形和體積、病人意愿等,靈活運(yùn)用各類技術(shù),設(shè)計(jì)手術(shù)方案,在保證病人腫瘤安全性的前提下盡可能使病人的乳房外形完整和美觀。

4 自體脂肪移植技術(shù)

為改善病人術(shù)后的美學(xué)效果,近年來自體脂肪移植被逐漸應(yīng)用于乳癌保乳術(shù)后的修復(fù)。然而,腫瘤安全性是應(yīng)用中的一個重要問題?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果已顯示,脂肪源性干細(xì)胞/脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子刺激血管生成和組織再生,在脂肪移植后的脂肪細(xì)胞存活中起著關(guān)鍵作用;在體外環(huán)境中也顯示出促進(jìn)腫瘤生長和增殖的效應(yīng)。相反的是,多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),脂肪移植不會增加正常乳房的乳癌發(fā)病風(fēng)險,同時也不會增加乳癌病人腫瘤局部復(fù)發(fā)和全身轉(zhuǎn)移的風(fēng)險,認(rèn)為在早期乳癌病人中應(yīng)用脂肪移植技術(shù)是安全可行的[21-24]。

作者認(rèn)為,脂肪移植在保乳術(shù)后修復(fù)中的應(yīng)用仍存在不確定的因素。臨床數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的差異性可能是由于體外和體內(nèi)環(huán)境的不同引起的,乳癌的發(fā)生發(fā)展由多種因素共同作用導(dǎo)致,研究某一個孤立因素的作用可能會與實(shí)際情況不符。自體脂肪注射對技術(shù)要求較高,也存在一定的并發(fā)癥,所以應(yīng)依據(jù)病人的危險因素進(jìn)行嚴(yán)格選擇,對于高危病人進(jìn)行脂肪注射應(yīng)當(dāng)慎重。后續(xù)仍需更多高質(zhì)量的臨床前瞻性研究,并同時納入一些關(guān)鍵因素如遺傳因素、輔助放療等進(jìn)行綜合分析。本中心也參與了由任國勝教授牽頭開展的乳癌病人保乳手術(shù)聯(lián)合即刻脂肪移植術(shù)的多中心隨機(jī)對照研究,期待研究結(jié)果為臨床實(shí)踐帶來新的指導(dǎo)和啟示。

5 保乳術(shù)后放療相關(guān)問題

輔助放療是保乳后輔助治療中的重要組成部分。近年來,隨著影像學(xué)技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)以及加速器設(shè)備的進(jìn)步,放療方案也朝著更規(guī)范化和精準(zhǔn)化的方向發(fā)展。全乳常規(guī)分割放療是保乳術(shù)后傳統(tǒng)的輔助放療方案,治療周期長,副作用較大。START A/B和OCOG 公布的10年隨訪結(jié)果顯示,3周治療周期的大分割放療與常規(guī)分割放療相比,局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和總生存率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25-26]。同時,大分割放療病人的乳房美容指數(shù)相對較高且具有方便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢,可作為保乳病人輔助放療的選擇方案。盡管保乳手術(shù)的病人在全乳放療后序貫瘤床加量可以提高局部控制率,但是病人是否需要瘤床加量應(yīng)根據(jù)年齡和腫瘤危險因素進(jìn)行判斷,年輕、組織學(xué)分級高或切緣陽性的病人瘤床加量可能獲益更大。

對于保乳病人的加速部分乳房照射(APBI),目前仍存有爭議。APBI包括術(shù)中放療、近距離放療、外照射調(diào)強(qiáng)放療或三維適形放療等。前期多項(xiàng)臨床研究如ELIOT 試驗(yàn)、RAPID 試驗(yàn)等[27-28]對APBI與全乳房照射(WBI)進(jìn)行了比較,結(jié)果認(rèn)為APBI在預(yù)防局部復(fù)發(fā)方面的效果可能不優(yōu)于WBI,但在總生存方面兩者未見明顯差異,提示APBI在特定的病人中可能是WBI的替代方案[29]。2017年,美國放射腫瘤學(xué)會對APBI的適用病人進(jìn)行了限定,包括年齡≥50歲、陰性切緣≥2 mm、Tis或T1、無BRCA1/2基因突變、淋巴脈管陰性、ER 陽性、淋巴結(jié)陰性、非新輔助化療病人等條件[30]。由于前期多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中病人的入組條件和放療技術(shù)差異較大,且結(jié)果并不一致,所以目前對于APBI的應(yīng)用仍缺乏規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn),臨床實(shí)踐中應(yīng)充分評估病人的危險因素,低危病人可考慮進(jìn)行APBI治療。

盡管輔助放療是保乳病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但在一些老年的低危病人中,豁免放療也成為一種選擇。CALGB 9343試驗(yàn)和PRIME Ⅱ試驗(yàn)結(jié)果顯示,在高齡、早期、低危且接受內(nèi)分泌治療的保乳病人中,豁免放療對局部復(fù)發(fā)率和總生存影響不大[31-32]。因此,在進(jìn)行全面評估之后,符合條件的病人可以考慮豁免放療。

綜上所述,伴隨乳房外科治療理念的轉(zhuǎn)變和治療手段的發(fā)展,我國乳癌保乳手術(shù)率逐步提高。保乳手術(shù)需要乳房外科、腫瘤內(nèi)科、影像科、病理科、放療科、整形科等多學(xué)科進(jìn)行協(xié)作,是乳癌治療規(guī)范化、綜合化、個體化的體現(xiàn)。乳房外科微創(chuàng)、精準(zhǔn)、人文的發(fā)展方向,兼顧病人的身心健康,將為病人帶來更多獲益。