石媛嫄,侯琳,張麗,曹奕
(青島大學,山東 青島 266071 1 醫(yī)學部組織人事辦公室;2 生物醫(yī)學實驗中心;3 藥學院)
人的腸道微生物群包含500~1 000種細菌,共有約200萬個基因,超過了人類基因總量的100倍[1],其中許多基因編碼執(zhí)行代謝功能并產生微生物專有代謝物的蛋白質。微生物群的這種作用擴大了宿主生物轉化的利用范圍,以及可以處理的化合物的多樣性。這種廣泛的代謝潛力使得微生物群與進入腸道的一系列底物相結合,產生了大量的代謝產物,其中許多代謝產物對宿主來說是重要的分子前體。腸-腦軸(GBA)是胃腸道和中樞神經系統(tǒng)(CNS)之間的雙向信號網絡。該軸有幾種不同的信號途徑,包括自主神經系統(tǒng)(ANS)、下丘腦垂體腎上腺軸(HPA 軸)和免疫系統(tǒng)。微生物相關的代謝產物通過這些不同途徑發(fā)生作用,調節(jié)CNS的功能和行為。先前研究已經觀察到,在自閉癥譜系障礙(ASD)、焦慮和抑郁等一系列CNS疾病中,腸道微生物群落結構發(fā)生顯著變化[2]。雖然微生物變化和神經疾病之間的因果關系仍未完全闡明,但嚙齒類動物的研究表明,微生物群的變化可以改變精神心理和行為[3]。本文主要綜述短鏈脂肪酸(SCFA)、膽汁酸(BA)、神經遞質等微生物來源的生物活性分子在腸道到大腦信號傳導中的作用及機制。
SCFA 是盲腸和結腸中微生物對膳食中碳水化合物厭氧發(fā)酵產生的小分子有機酸,其可以通過各種機制影響CNS。乙酸、丙酸和丁酸是主要的SCFA,而異丁酸、戊酸和異戊酸的生成量較小。研究發(fā)現(xiàn),高生活質量人群的糞便具有高豐度糞桿菌屬(Faecalibacterium)和糞球菌屬(Coprococcus),這兩個菌屬是革蘭陽性厭氧細菌,可以發(fā)酵膳食纖維產生SCFA[4]。相反,與非抑郁對照相比,重度抑郁障礙(MDD)病人的糞便、尿液和血漿中的SCFA 含量較低[5]。研究證實,益生元誘導的SCFA 增加可以改善小鼠的抑郁和焦慮行為,并且能減輕癡呆模型小鼠的認知損害[6-7]。SCFA也被證明在亨廷頓癥、阿爾茨海默病、帕金森病和卒中等神經退行性疾病和腦血管疾病中起著重要作用[8-9]。
SCFA 可以通過與細胞表達的受體結合以及改變宿主基因表達來實現(xiàn)與GBA 的相互作用[10-12]。SCFA 能夠結合并激活游離脂肪酸受體2(GPR43或FFAR2)、游離脂肪酸受體3(GPR41或FFAR3)和羥基羧酸受體2(GPR109A 或HCAR2)[13]。這些受體在人體內的多種細胞中普遍表達,包括腸內分泌細胞、脂肪細胞、免疫細胞和神經元等。宿主對SCFA 和GPR43的依賴效應可延伸到CNS,小膠質細胞是CNS的常駐巨噬細胞,其成熟和功能依賴于腸道菌群,維持小膠質細胞的穩(wěn)態(tài)需要SCFA 和GPR43[14]。此外,SCFA可以通過調節(jié)組蛋白乙?;图谆瘉韺虮磉_施加表觀遺傳控制[15-16]。
SCFA 可以通過刺激腸內分泌細胞釋放腸道激素和肽類來間接調節(jié)GBA。SCFA 還可通過刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、肽YY(PYY)和瘦素等厭食激素的分泌來調節(jié)攝食行為[11,17-19]。這些食欲激素除了可以作用于大腦中的受體,還可以作用于迷走神經。GOSWAMI等[20]研究證明了迷走神經在腸道微生物控制食欲中的作用,其中SCFA 的厭食效應在迷走神經切斷的小鼠中明顯降低。SCFA 也可以通過中樞機制參與食欲調節(jié)。腸源性乙酸鹽可以穿過血-腦脊液屏障,通過改變神經肽的表達對下丘腦控制食欲有直接影響[21]。
SCFA 影響GBA 的另一種機制是通過維持腸道和血-腦脊液屏障功能[22-23]。丁酸可以增強緊密連接蛋白的表達,穩(wěn)定腸黏膜屏障功能,以限制細菌和其他微生物從腸道轉移到血液中[24-26]。當腸道屏障通透性增加時,宿主與細菌脂多糖(LPS)的接觸增加,從而導致慢性炎癥反應。慢性炎癥在包括抑郁癥和焦慮癥在內的一系列神經精神障礙中起著重要作用,促炎細胞因子能夠影響神經傳遞并改變行為。與它們在腸道中的作用一致,SCFA 可以通過增加緊密連接表達來促進血-腦脊液屏障的完整性[8]。盡管已經發(fā)現(xiàn)SCFA 通過各種直接和間接的途徑影響著CNS,但支持SCFA 具有改善神經疾病潛力的結果仍不夠一致,故而還需更深入地了解其潛在機制。
BA 是膽固醇衍生的類固醇,可通過直接和間接途徑影響CNS。兩種主要的BA,膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)在肝臟中合成,并與甘氨酸或?;撬峤Y合,然后分泌到膽汁中。進食刺激后,BA 被釋放到腸道中,其中有95%被重新吸收。一小部分BA 被運輸?shù)浇Y腸,在腸道菌群的7α-脫羥基作用下轉化為次級BA,即脫氧膽酸(DCA)和熊去氧膽酸(UDCA)。
與SCFA 一樣,BA 也可以作為信號分子激活法尼醇X受體(FXR)、G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(TGR5)、孕烷X 受體(PXR)及維生素D 受體(VDR)等。通過激活這些受體,BA控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質代謝和能量消耗等,對宿主新陳代謝有顯著影響。微生物群功能的變化可以改變BA 池的組成,并改變其整體信號傳導能力[27]。已經在人類和嚙齒類動物的大腦中檢測到BA,并且它們的受體和轉運蛋白在CNS的細胞中表達[28-29]。這表明BA 可能在CNS中起信號傳導作用。雖然目前對這種信號傳導潛能的了解有限,但在小鼠中發(fā)現(xiàn)FXR 缺失擾亂了多種神經遞質系統(tǒng),并改變了情感、認知和運動功能等[30]。
BA 可以通過破壞緊密連接直接調節(jié)腸道和血-腦脊液屏障的通透性,從而直接影響腦功能[31]。DCA 和CDCA 可以增加血-腦脊液屏障的通透性,而UDCA 可以通過減少腦內皮細胞的凋亡發(fā)揮保護作用[32]。BA 也可以影響免疫反應,因為UDCA 已被發(fā)現(xiàn)可以通過結合小膠質細胞上表達的TGR5來減輕小鼠的神經炎癥[33]。另外,BA 也可以通過激活腸道中的FXR 來向CNS發(fā)出信號,以促進中間分子如GLP-1和成纖維細胞生長因子19(FGF19)的釋放。GLP-1可以進入血液并激活腦中的受體,也可以通過激活迷走神經傳入纖維向CNS 發(fā)出信號[34-35]。FGF19 可以通過與下丘腦弓狀核(ARC)表達的受體結合來抑制刺鼠基因相關蛋白(AGRP)、神經肽Y(NPY)神經元,從而引發(fā)厭食效應[36]。
中樞神經遞質也存在于胃腸道中,在調節(jié)腸運動、腸細胞分泌以及細胞信號傳導中起著重要作用[37-38]。腸道微生物群可以合成多種神經遞質:乳酸桿菌和雙歧桿菌產生γ-氨基丁酸(GABA),大腸桿菌產生5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA),乳酸桿菌產生乙酰膽堿,以及更多的微生物群合成和釋放具有神經活性的其他分子[39-41]。微生物群影響神經遞質水平已在嚙齒動物模型中被證明,微生物缺乏可顯著降低DA 和GABA 等神經遞質水平[42-43]。目前尚不清楚循環(huán)神經遞質是直接來自微生物群還是來自宿主,因為微生物代謝物(例如次級BA、SCFA)可以刺激腸嗜鉻細胞產生神經遞質并進入血液循環(huán)[42]。
調節(jié)神經遞質前體是微生物群影響宿主神經傳遞的另一種途徑。酪氨酸是左旋多巴胺(L-DOPA)前體,L-DOPA可以脫羧形成DA。反過來,DA 可以代謝成其他兒茶酚胺,如去甲腎上腺素和腎上腺素。酪氨酸可以從飲食中獲得,也可以從苯丙氨酸中獲得,這兩種氨基酸都可以被腸道中的微生物分解成一系列分子,從而改變宿主對它們的利用度。LDOPA 轉化為DA 也受微生物群的控制,腸球菌和乳酸桿菌通過表達酪氨酸脫羧酶參與L-DOPA 的脫羧[44-45]。這對于帕金森病的治療具有重要意義,因為抑制外周L-DOPA 代謝可以最大化提高大腦中的L-DOPA 濃度。
微生物代謝產物還可以通過激活迷走神經來影響中樞神經傳遞。BRAVO 等[46]研究證明,迷走神經參與了GBA交流,應用鼠李糖乳酸桿菌可改變中樞GABA 受體的表達,同時減輕焦慮和抑郁癥樣癥狀,而在迷走神經切除小鼠中則沒有觀察到這種變化。腸道中產生的神經遞質還能通過調節(jié)免疫系統(tǒng)來影響大腦功能,已經發(fā)現(xiàn)5-HT 能激活免疫細胞,以及GABA 可減輕腸道炎癥[47-48]。這些研究表明,腸道微生物群直接或間接產生的神經遞質通過結合CNS中的特定受體或外周細胞上的受體而影響宿主心理和行為??赡艽嬖诟嗟念愃粕窠涍f質的活性分子,有待于進一步發(fā)現(xiàn)和研究。腸道微生物群與宿主之間這種神經遞質代謝交流本質上是雙向的:除了合成能夠改變宿主生理的神經遞質外,腸道微生物還對宿主產生的神經遞質做出反應,從而影響微生物群的生長和豐富度[49]。
來自腸道微生物群的其他幾種代謝產物也可以參與GBA 通訊。膽堿是一種必需營養(yǎng)素,主要從飲食中的卵磷脂和肉堿中獲取,但是在人體內,肝臟中也可以合成少量膽堿[50]。膽堿具有參與生物膜構成、表觀遺傳和細胞信號傳導的功能。它參與乙酰膽堿的合成,并且是細胞膜成分磷脂酰膽堿和鞘磷脂的前體。盡管膽堿本身不是細菌產物,但腸道微生物可以將膽堿分解成一系列代謝產物,包括甜菜堿和三甲胺等。由于腸道微生物對膽堿的代謝會耗盡宿主體內可利用的膽堿,因此,利用膽堿的細菌過多將會導致膽堿的缺乏,這將增加代謝疾病的發(fā)生,增加心血管疾病的風險,改變宿主的神經精神行為。此外,膽堿是甲基的重要來源,它可以有效調節(jié)DNA 甲基化。ROMANO 等[51]在小鼠中發(fā)現(xiàn),膽堿的細菌消耗降低了甲基供應,并減少了包括大腦在內的多個組織中的DNA 甲基化。
乳酸是一種有機酸,產生于宿主代謝過程以及乳酸桿菌、雙歧桿菌和變形桿菌對膳食纖維的發(fā)酵[52]。盡管乳酸在腸道中水平很低,但它可以被吸收到血液中并穿過血-腦脊液屏障。乳酸在大腦信號傳導中起著確定的作用,它可以作為神經元的能量底物,有助于突觸可塑性,并在記憶形成過程中起重要作用[53-54]。乳酸調節(jié)情緒行為的潛在機制是通過直接激活海馬、新皮質和小腦中表達的G-蛋白偶聯(lián)受體81(GPR81),通過GPR81 激活,乳酸可調節(jié)脂質和葡萄糖的代謝,發(fā)揮抗炎作用,并抑制GABA 能神經傳遞[55-57]。盡管微生物對中樞乳酸濃度的影響已在無菌大鼠中得到證實,但其對乳酸和情緒中樞影響水平仍然難以評估[58]。
微生物群可以在腸道內合成維生素,人類的維生素代謝在很大程度上依賴于微生物的供應。在CNS功能中具有重要作用的B族維生素,如核黃素(B2)、葉酸(B9)和鈷胺(B12)等,作為中樞代謝反應的輔酶,其缺乏可以表現(xiàn)為各種神經系統(tǒng)癥狀,包括異常運動功能、睡眠記憶障礙以及精神情緒癥狀等[59]。據(jù)估計,微生物群可以為人類提供31%參考攝入量的B12,而B12缺乏與一系列精神和神經疾病有關,包括精神發(fā)育遲緩、記憶障礙、注意力缺陷和癡呆等[60]。
在微生物群和哺乳動物宿主之間發(fā)生的雙向通信是這兩個互補系統(tǒng)協(xié)同進化的結果,這種信息交流可以通過各種機制來介導。微生物代謝產物可以通過直接和(或)間接方式調節(jié)CNS,最終影響宿主行為和認知功能。隨著微生物代謝產物與CNS疾病之間的多因素相互作用的深入探究,人們對GBA 病理機制的認識將進一步增加。在未來,具有參與關鍵作用潛力的微生物代謝產物可能被用于治療和預防CNS疾病。