陳崗 韓明 何湘湘 江文詩

自1995年在荷蘭馬斯特里赫特舉行首個關(guān)于經(jīng)循環(huán)標準確定死亡后器官捐獻（donation after the circulatory determination of death，DCDD）國際研討會并制定了馬斯特里赫特（Maastricht）分級法后，DCDD逐步在臨床上得到實踐[1]。近日，在國際移植協(xié)會（The Transplantation Society，TTS）國際協(xié)作組的組織下，由來自7個國家的專家代表與會討論并在《Intensive Care Medicine》雜志發(fā)表的關(guān)于“擴大可控型 DCDD（controlled DCDD，cDCDD）實踐的聯(lián)合聲明”受到學術(shù)界的廣泛關(guān)注[2]。發(fā)布該聲明的目的是希望在全球范圍內(nèi)推廣cDCDD，以為特定患者提供更多的捐獻機會，提高器官捐獻率，實現(xiàn)移植自給自足的最終目標。為此，聲明重點對構(gòu)成cDCDD臨床路徑的3個基本部分（也是3個關(guān)鍵的風險點）進行詳細的論述，并對影響實施cDCDD的各類障礙（包括醫(yī)學、倫理、法律、臨床實際操作、公眾信任、社會因素等方面）進行剖析并形成專家共識。這些內(nèi)容對我國DCDD規(guī)范的更新和完善具有一定的參考價值。本文將整理聲明提及的重點內(nèi)容，并思考及闡述該聲明對我國器官捐獻事業(yè)可持續(xù)發(fā)展帶來的啟示。

1 DCDD學術(shù)名稱更新及相關(guān)討論

在探討具體問題前，聲明提出應(yīng)先對“DCDD”的專業(yè)名稱作更新和統(tǒng)一。此類捐獻當前存在很多的代指名詞，如心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death）[3]、循環(huán)死亡器官捐獻（donation after the circulatory death）[4-6]、 無 心 跳 器 官 捐 獻（non heart beating donation）[7-8]。隨著醫(yī)學的發(fā)展，死亡定義的更替及實踐中遇到的問題，上述名稱已過時且不精確。多國專家認為，應(yīng)對此類捐獻重新定義為DCDD[9-11]。

在我國，由于歷史過渡原因，DCD曾用于指代公民逝世后器官捐獻（donation after citizen's death）[9-10]。隨后國內(nèi)外學術(shù)交流和文獻發(fā)表逐漸增多，為免歧義，我國學術(shù)界可在適當?shù)臅r間進行學術(shù)名稱的討論和更新。同時，對于國際學者討論的專業(yè)名稱定義問題上，我們認為統(tǒng)一用語是有必要的，但“專業(yè)精準”可否分場景而定？在學術(shù)和專業(yè)討論上，應(yīng)追求精確，但同時也應(yīng)考慮這些用詞是否能被公眾接受且易于理解。例如在學術(shù)上或?qū)I(yè)上應(yīng)有一套統(tǒng)一的精準用詞，而在公眾教育和宣傳上應(yīng)有另一套統(tǒng)一的簡易用詞。

2 DCDD的發(fā)展趨勢

世界衛(wèi)生組織一直倡議優(yōu)先推廣死亡器官捐獻以實現(xiàn)“自給自足”，滿足本國器官移植的需求[12-14]?；铙w器官捐獻僅應(yīng)作為擴大供者來源的補充途徑，而非主要途徑[15]。然而，在80多個開展了移植工作的世界衛(wèi)生組織成員國中，還有10個國家當前仍僅依賴活體器官捐獻作為肝移植和腎移植的主要供者來源[16]。在死亡器官捐獻中，以2018年全球數(shù)據(jù)為例，經(jīng)神經(jīng)標準確定死亡后器官捐獻（donation after neurological determination of death，DNDD）（ 即 腦死亡器官捐獻）為主要來源[17]，占77.3%，DCDD占22.7%[18]。DCDD的比例逐年上升，可能是因為不少器官捐獻體系發(fā)展成熟的國家（無論腦死亡是否立法）開始考慮通過DCDD途徑擴大供者來源。

DCDD又以cDCDD為主，這也是該聲明重點論述的捐獻類型，指在院內(nèi)撤除生命維持治療（withdrawal of life sustaining therapy，WLST） 后死亡器官捐獻[19-20]。我國開展的DCDD主要也是cDCDD。據(jù)最近的統(tǒng)計，全球當前有包括中國在內(nèi)的17個國家開展cDCDD[2]。

3 構(gòu)成cDCDD臨床路徑的基本部分

3.1 WLST的實施

首先，聲明對應(yīng)如何確定及在哪些預后下實施WLST等相關(guān)問題進行闡述。患者家屬作出WLST這一決定應(yīng)先于任何捐獻器官的考慮。移植工作者絕不能參與WLST。

3.1.1 實施WLST的臨床條件 （1）毀滅性腦損傷，高位脊髓損傷；（2）末梢神經(jīng)退行性疾??；（3）呼吸衰竭或心臟衰竭；（4）急性嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦穿刺和（或）鈍性創(chuàng)傷或缺血性卒中，顱內(nèi)出血或缺氧性腦損傷；（5）患者可能接受機械通氣和使用血管活性藥物的心血管支持，如體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、心室機械輔助裝置（ventricular assist device，VAD）、床邊心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）。

3.1.2 確定患者當前的臨床狀態(tài) 依據(jù)臨床經(jīng)驗和反復多次神經(jīng)學檢查，用以準確評估意識水平和腦干反射，檢查必須包括顱腦CT或MRI，從神經(jīng)生理學角度，采用腦電波、誘發(fā)電位和特異性神經(jīng)元烯醇酶標志物等進行評估，判斷患者是否處于器官衰竭、終末期心力衰竭或呼吸衰竭，識別患者的死亡預期。

3.1.3 確定WLST的決策人 根據(jù)法律，WLST決策人可由法規(guī)、條例、司法或習俗確定，通常包括：（1）患者授權(quán)的能為其做出醫(yī)療決策的人；（2）患者配偶或登記注冊的伴侶；（3）患者18歲以上的子女；（4）患者的父母；（5）患者的兄弟姐妹；（6）與患者建立關(guān)系的其他人；（7）患者的指定監(jiān)護人。在不同的國家和司法管轄區(qū)，代理人在決策中的等級制度也是不同的。根據(jù)實際情況，臨終時的決策不僅基于患者的醫(yī)療預后，還會基于社會、道德和福利考慮。

3.1.4 實施WLST的合理條件 （1）盡管增加各種可能有效的醫(yī)療支持方法（如增加給氧濃度，使用大劑量血管活性藥物，CRT，支氣管纖維鏡氣道清理，抗感染，血漿置換，使用大量白蛋白，糾正水、電解質(zhì)平衡等），但患者的血流動力學、呼吸系統(tǒng)、腎功能和代謝指標（乳酸、堿剩余、pH值）仍在惡化；（2）患者事先有拒絕復雜的維持生命支持治療的指示；（3）患者可以通過治療存活下來，但無法達到預期的功能結(jié)果和生活質(zhì)量；（4）患者無法承擔持續(xù)治療產(chǎn)生的經(jīng)濟負擔。

3.1.5 重癥監(jiān)護室臨終關(guān)懷和護理的演變 各中心重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）在臨終關(guān)懷和護理實踐中存在較大差異。研究顯示，北歐國家WLST的發(fā)生率幾乎是南歐國家的3倍，而南歐國家腦死亡的發(fā)生率是北歐國家的4倍[21]。與既往相比，對實施延長生命的治療有了更多的限制，同時，沒有治療限制下發(fā)生死亡的情況也有減少，這些差異反映了不同的專業(yè)做法，這表明歐洲臨終關(guān)懷護理實踐向WLST的轉(zhuǎn)變。

3.1.6 區(qū)分WLST決定與器官捐獻選擇 ICU團隊和患者或代理人做出WLST決定時，不應(yīng)受到如患者死亡使器官可供使用或其他人可能受益等情況的影響。治療小組在決定WLST時不應(yīng)與患者或代理人提出cDCDD的可能性，但如果患者或代理人提到這個話題，器官捐獻可能會在行WLST決定的談話中被提及。事實上，那些為瀕臨死亡患者提供特別醫(yī)療護理的工作人員，包括考慮停止治療的患者——有責任在滿足條件時將這些患者轉(zhuǎn)介到捐獻服務(wù)機構(gòu)。這一原則得到了許多關(guān)心ICU患者的倫理和人道關(guān)懷的專業(yè)團體支持。

3.2 DCDD的判定

聲明確立了大腦循環(huán)永久性停止是DCDD的金標準。

3.2.1 統(tǒng)一死亡概念 隨著體循環(huán)的停止，所有流向大腦的血液都停止了，隨之而來的是所有腦電活動的停止。大腦功能喪失的主要結(jié)果，即一個人失去意識和所有的腦干反射，包括呼吸能力——解釋了為什么大腦循環(huán)的永久性停止是DCDD的金標準，統(tǒng)一了死亡的概念。

3.2.2 死亡判定 在大腦循環(huán)永久性停止后確定死亡，意識能力、呼吸能力和所有腦干功能的永久停止可能直接由大腦受傷引起也可以間接由腦循環(huán)中斷引起。當有以下情況時，可通過循環(huán)系統(tǒng)標準確定死亡：（1）沒有正向循環(huán)血液流向大腦；（2）腦細胞無灌注和意識能力、呼吸能力及腦干其他功能的喪失。

3.2.3 WLST、循環(huán)驟停與腦功能 當持續(xù)生命支持治療不再符合患者的最佳利益時，則應(yīng)執(zhí)行WLST。如果不嘗試重建體循環(huán)，大腦循環(huán)永久性停止將不可避免地導致大腦功能的永久停止。

3.2.4 “不可逆”停止與“永久性”停止 循環(huán)標準要求大腦循環(huán)的停止是永久性的，但不一定是不可逆的。循環(huán)的不可逆停止（不能被逆轉(zhuǎn)）必然意味著這種停止是永久的，也就是說，無限期地持續(xù)或計劃持續(xù)或保持不變。例如在WLST時，不需要努力恢復大腦循環(huán)，因為循環(huán)可以自發(fā)恢復的時間點已經(jīng)過去。在體循環(huán)停止后，如果沒有嘗試復蘇的意圖并排除自動復蘇的可能性，則死亡被定義為意識能力的永久喪失和腦干所有功能的喪失，這是由大腦循環(huán)的永久停止所決定的。

3.2.5 WLST后死亡的判定條件 （1）查證病歷是否有決定循環(huán)驟停后不嘗試搶救的記錄。（2）系統(tǒng)循環(huán)的缺失必須經(jīng)過驗證的方式來可靠地確定，例如留置有創(chuàng)動脈監(jiān)測提示無動脈搏動或無連續(xù)搏動，超聲心動圖顯示主動脈瓣未打開，心電圖無電活動。（3）在動脈功能缺失的情況下，應(yīng)優(yōu)先選擇超聲心動圖、彩色多普勒超聲或心電圖等非搏動動脈監(jiān)測循環(huán)是否停止。使用心電圖評估循環(huán)停止可能導致熱缺血時間延長，在無有效循環(huán)的情況下，電活動可能仍然會持續(xù)。（4）確定可能的自動復蘇時間已經(jīng)過去。

3.2.6 觀察期 在停止治療和循環(huán)后，必須有一段時間來觀察患者，以證明循環(huán)沒有發(fā)生自動復蘇，并確保不嘗試復蘇的意圖已經(jīng)實現(xiàn)。因為循環(huán)停止后的前5 min可能發(fā)生自動復蘇，所以觀察期應(yīng)＞5 min，之后獨立于器官獲取小組和任何潛在器官接受者以外的臨床主管醫(yī)師（1名或1名以上，在法律要求下）可宣布死亡。

3.3 器官保存與修復

聲明強調(diào)了灌注修復技術(shù)對提高cDCDD器官移植成功率的價值。此處特別強調(diào)，任何體內(nèi)常溫器官再灌注的方法應(yīng)排除恢復腦灌注以防止死亡判定無效[在捐獻的場景下應(yīng)稱為常溫局部灌注（normothermic regional perfusion，NRP），而非ECMO]。

3.3.1 非原位（體外）器官保存和修復

3.3.1.1 肝臟灌注與修復 目前肝臟原位機械灌注方法包括低溫機械灌注（hypothermic machine perfusion，HMP） 和 常 溫 機 械 灌 注（normothermic machine perfusion，NMP）。HMP能減少缺血-再灌注對移植物造成的損傷，可減少肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生率。NMP可在肝移植術(shù)前，在體外對肝臟和膽道活性進行評估。

3.3.1.2 腎臟灌注與修復 NMP可作為腎移植術(shù)前檢測腎臟質(zhì)量的設(shè)備，評估在獲取時未充分沖洗腎臟的微血管系統(tǒng)。一項實驗研究已將NMP用于回收和評估丟棄的腎臟，為今后DCDD腎移植的臨床實踐提供指導[22]。

3.3.1.3 心臟灌注與修復 器官監(jiān)護系統(tǒng)（OCS?-Heart，美國TransMedics公司）是目前唯一公認的持續(xù)灌注和心肌活力評估設(shè)備。它允許供心在正常的血液灌注中運輸，生理測量主動脈壓、冠狀動脈流量、心率、紅細胞壓積以及動靜脈血乳酸水平。

3.3.1.4 肺臟灌注與修復 肺細胞對熱缺血損傷有特殊的耐受性。臨床采用肺灌注作為平臺，用于保存、評估和修復移植前供體恢復后的肺。研究報道顯示，cDCDD與標準DNDD肺移植術(shù)后早、中期預后相當[23]。

3.3.2 原位（體內(nèi)）器官保存和修復 體內(nèi)NRP是在DCDD和器官修復之前，利用ECMO在原位對器官進行再灌注和再氧合的一種策略。目前在法國、意大利、西班牙和英國的cDCDD中常規(guī)應(yīng)用，比利時、荷蘭、挪威和瑞士也在試行。

3.3.3 腹部 NRP

3.3.3.1 關(guān)于患者死亡前的血管插管 對潛在cDCDD供者進行死前干預前，應(yīng)獲得明確的知情同意。死前經(jīng)股動脈插管，主動脈閉塞球囊通過對側(cè)股動脈置入。宣布死亡后，膨脹胸腔主動脈球囊，啟動腹部NRP，將含氧血引導到腹部待修復器官，用于移植和隔離腦循環(huán)。

3.3.3.2 關(guān)于患者死亡后的血管插管 宣布死亡后，手術(shù)團隊在腹主動脈和腎下下腔靜脈插管。鉗夾腹主動脈，然后啟動腹部NRP。至少每30 min從ECMO設(shè)備中獲得血液樣本，以監(jiān)測生化、血液學和酸堿參數(shù)。腹部 NRP 90～120 min以使腹部器官充分修復。

3.3.4 胸腹部 NRP 胸腹 NRP 首次在英國被用于cDCDD供心的修復和移植[24]。供者宣布死亡后，進行胸骨切開，鉗夾主動脈上血管，將保存液直接注入待恢復移植的器官（并隔離腦循環(huán)）。停用胸腹NRP后，在cDCDD供者恢復竇性心律后檢查心臟，依靠心臟灌注胸腔和腹部器官。對供心進行評估，然后使用與DNDD相似的方法修復心臟。

3.3.5 應(yīng)用NRP的cDCDD器官移植效果 NRP似乎可以逆轉(zhuǎn)熱缺血引起的代謝紊亂，其預處理可能減輕缺血-再灌注損傷，可以將緊急恢復過程轉(zhuǎn)變?yōu)檫x擇性恢復過程，與DNDD類似。最近發(fā)表的多中心回顧性經(jīng)驗顯示，NRP可降低膽道并發(fā)癥和移植物丟失的發(fā)生率，可擴大cDCDD肝移植供者的年齡范圍[25-27]。NRP可降低移植物功能延遲恢復的發(fā)生率，在胰腺移植中也取得初步的良好結(jié)果。

4 影響實施cDCDD的因素

該聲明的發(fā)表引起了學術(shù)界的關(guān)注，歐洲學者在《Intensive Care Medicine》雜志同期就發(fā)表了評論文章[28]。評論首先肯定了聲明內(nèi)容的價值，同時在實際操作層面上對聲明的相關(guān)內(nèi)容作了補充。評論尤其指出，cDCDD能否落實，很大程度取決于制定的臨床操作規(guī)范與當?shù)貙嶋H的工作模式和組織架構(gòu)能否相融；公眾、患者及家屬對cDCDD的接受度取決于其對流程的信任程度。因此，cDCDD的臨床操作流程必須做到清晰和透明。在制定cDCDD臨床操作規(guī)范時，除需邀請醫(yī)學和倫理專家外，還應(yīng)加入法學、社會學、衛(wèi)生政策和行政管理等方面的專家代表及患者代表共同討論。規(guī)范內(nèi)容應(yīng)征求公眾意見，經(jīng)公示并接受大眾監(jiān)督。

聲明從不同的方面直接或間接地說明ICU的參與是器官捐獻工作不可缺少的關(guān)鍵因素。ICU參與度的持續(xù)推動力不是經(jīng)濟刺激，而是器官捐獻的專業(yè)性。器官捐獻是一門公益事業(yè)，更是一門專業(yè)學科[29]，一門常規(guī)的臨床實踐。在某些國家或地區(qū)，器官捐獻已被視為ICU日常業(yè)務(wù)的一部分或臨終關(guān)懷方案的一部分[30]。這種認知的形成不是一朝一夕的，而是經(jīng)過了長年累月的培訓教育，并結(jié)合實踐得到的結(jié)果[31]。

5 cDCDD聲明對我國器官捐獻事業(yè)的啟示

受法制建設(shè)、本土情況及當前醫(yī)療環(huán)境等多個因素的影響，作為過渡方案，我國死亡器官捐獻分為3個類型[32]，其中DCDD占比較其他國家高[33]。

在DCDD呈全球總體增長的趨勢下，我國衛(wèi)生行政監(jiān)管部門在器官捐獻和移植質(zhì)量控制的要求中，對器官獲取組織（Organ Procurement Organization，OPO）開展DCDD的比例定義為負性指標。我們認為在我國當前的情況下，該做法是合理的。雖然腦死亡尚未立法，但我國醫(yī)學界對腦死亡判定的標準和規(guī)范早已有了“國家指南”[34-35]，較循環(huán)死亡的判定更具科學和客觀的臨床診斷證據(jù)，法律和倫理風險大幅度降低，也是一種對醫(yī)護團隊的保障。特別是近十年來，器官捐獻案例中部分是因工傷致死，這類案件中往往涉及工傷認定。不少地方法院乃至高級法院對醫(yī)療機構(gòu)依上述“國家指南”做出的腦死亡判定持肯定態(tài)度，認為無論從人文關(guān)懷角度，還是醫(yī)學學術(shù)角度，將腦死亡時間作為工傷認定的搶救無效死亡時間界定標準符合人情和法理[36-39]，更能夠保護勞動者合法權(quán)益，也從側(cè)面對腦死亡器官捐獻給予了有力的支持，這是一個國家的進步。但負性指標不代表禁止開展，應(yīng)解釋為一般情況下更鼓勵開展DNDD，在臨床實踐及一些特殊情況，DCDD是可取的。同時，也有不少的研究結(jié)果提示，某些情況下DCDD腎移植或肝移植效果與DNDD的差異無統(tǒng)計學意義[40-42]，因此DCDD不應(yīng)該被完全禁止。實施DCDD的前提必須符合臨床操作規(guī)范，在倫理和法律框架指導下各司其職；而臨床操作規(guī)范的內(nèi)容，必須做到步驟清晰、分工明確，不能粗制濫造、含糊不清；規(guī)范內(nèi)容應(yīng)結(jié)合并融入當?shù)貙嶋H的臨床工作模式和組織架構(gòu)，只有這樣規(guī)范才能真正得以落地。做到上述三點才能避免法律和倫理的風險，避免對器官捐獻的公眾信任體系造成毀滅性的打擊。

需要再次重申，根據(jù)我國實際情況和總體發(fā)展趨勢而言，還是鼓勵優(yōu)先推動DNDD（腦死亡器官捐獻）。為了確?；颊呒凹覍贆?quán)益同時兼顧移植效益，DCDD在人力、物力、時間、協(xié)調(diào)醫(yī)療資源及醫(yī)療成本等方面上的花銷比DNDD高。腦死亡的判定有了“國家指南”為依據(jù)，更具客觀性和科學性，希望今后得到更多神經(jīng)內(nèi)外科專家的專業(yè)支持和臨床參與。

6 小 結(jié)

國際移植學界本次發(fā)布的聯(lián)合聲明，從臨床、倫理、司法、社會環(huán)境等方面綜合闡述了cDCDD實踐的可行性，并指出了實踐過程中應(yīng)重點關(guān)注的要點。DCDD比例過高雖然是我國OPO質(zhì)量控制的一個負性指標，但并非完全禁止。希望本文能夠為我國DCDD臨床操作規(guī)范的修訂和完善帶來一些專業(yè)參考。