郭 俊 于文曉 晏 斌 趙 豐 王 浩 高慶和 郭 軍 郭博達(dá)

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院（北京 100091）；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)（北京 100029）；3. 國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科（北京 100021）

前列腺癌作為中國男性泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。其發(fā)病率逐年上升，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，手術(shù)、放化療與內(nèi)分泌治療成為主要治療手段。中醫(yī)藥對于前列腺癌的治療價值體現(xiàn)在提升生存質(zhì)量，改善疾病癥狀，延長生存期等方面。目前，中醫(yī)藥治療前列腺癌的文獻(xiàn)信息迅速增加，為了全面認(rèn)識學(xué)科發(fā)展，了解學(xué)科的前沿?zé)狳c問題，對于該領(lǐng)域的研究進(jìn)行可視化分析具有重要意義。

知識圖譜基于國內(nèi)外主流文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn)，梳理學(xué)科發(fā)展進(jìn)程與知識結(jié)構(gòu)[2]，了解中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的研究歷史，分析治療現(xiàn)狀與研究熱點并進(jìn)行可視化呈現(xiàn)，為從事該領(lǐng)域研究的醫(yī)務(wù)人員提供研究思路。因此，本文以中國知網(wǎng)、萬方、維普為數(shù)據(jù)源，借助CiteSpace 與VOSviewer 可視化軟件研究工具，分析作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞等，探尋該領(lǐng)域的研究熱點與前沿動態(tài)，為從事該領(lǐng)域工作的醫(yī)務(wù)工作者提供借鑒。

資料與方法

一、數(shù)據(jù)來源

設(shè)定中國知網(wǎng)、維普、萬方為本次研究的數(shù)據(jù)來源，選定 “中醫(yī)學(xué)”、“中藥學(xué)”、“中西醫(yī)結(jié)合” 作為本次研究的學(xué)科門類。以 “前列腺癌” 為檢索式。檢索年限設(shè)置為自建庫至2021 年1 月15 日, 共檢索到698條結(jié)果。再次對檢索結(jié)果進(jìn)行人工審核，對會議通知、新聞、稿約等188 篇文獻(xiàn)進(jìn)行剔除，最終將510 篇文獻(xiàn)納入本次研究。規(guī)范化與數(shù)據(jù)庫建立： 對于病名、證型、癥狀、治法等相關(guān)中醫(yī)藥術(shù)語進(jìn)行規(guī)范化處理。證型、治法的規(guī)范化參考全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)外科學(xué)》第十版的相關(guān)描述，中藥的規(guī)范化參考全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》第十版，刪除 “中醫(yī)藥”、“中醫(yī)治療”、“中西醫(yī)結(jié)合”、“前列腺癌” 等相關(guān)主題詞。合并細(xì)胞凋亡與凋亡；pc-3 細(xì)胞、pc3 細(xì)胞與pc3 等同義詞或近義詞。

二、研究方法

VOSviewer 是基于文獻(xiàn)計量學(xué)原理，運用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)方法開發(fā)出來，用于繪制科學(xué)知識圖譜的軟件，與同類軟件相比，分析功能全面，可視化效果較好[3]。本次研究將篩選后的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)入VOSviewer 1.6.15 進(jìn)行作者合作網(wǎng)絡(luò)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析。CiteSpace 的開發(fā)基于共引分析理論與尋徑網(wǎng)絡(luò)算法，是在Java 語言環(huán)境下運行的數(shù)據(jù)可視化軟件，可總結(jié)學(xué)科演化進(jìn)程并探尋學(xué)科發(fā)展的前沿?zé)狳c[4]。本文利用CiteSpace5.0.R1對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析和突現(xiàn)分析。

結(jié) 果

一、發(fā)文年代分布

由圖1 可知，中醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)的前列腺癌文章數(shù)量在過去35 年總體呈波動上升的趨勢，具體可分為以下幾個階段：1. 1985 年~2003 年，該領(lǐng)域的發(fā)文量在1 篇到3 篇之間波動。2. 2003 年~2015 年間發(fā)文量迅速增加，年平均發(fā)文量18.6 篇。3. 2016 年~2020 年，發(fā)文量增速較快，較前一階段大幅提升，年平均發(fā)文量達(dá)49.4 篇?？梢娫谶M(jìn)入21 世紀(jì)后，中醫(yī)藥在前列腺癌領(lǐng)域的研究迅速增加，始終處于高速發(fā)展階段。但由于起步較晚，發(fā)展較慢，因此發(fā)文量總體仍偏低。

圖1 前列腺癌文獻(xiàn)年發(fā)文量分布圖

二、作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

510 篇文獻(xiàn)中，共包含作者1591 位。根據(jù)賴普斯定律（Mmax 為最高產(chǎn)作者的發(fā)文量），計算該領(lǐng)域核心作者最低發(fā)文量。Mmax=20，可計算出N=3 篩選該領(lǐng)域發(fā)文量達(dá)到3 的核心作者，共計117位，占作者總數(shù)的7%。利用VOSviewer 繪制核心作者共現(xiàn)密度視圖，圖中字體的大小與光圈的范圍代表發(fā)文量的多少與影響力的大小。由圖2 可知，核心作者之間形成了以賈英杰、李小江、陳志強、張亞強、商學(xué)軍、朱清毅、張勁松、常德貴等為代表的研究團(tuán)隊，但是各光圈之間的交集較少，表明不同團(tuán)隊之間的合作并不緊密，相關(guān)學(xué)術(shù)交流有待進(jìn)一步加強。

圖2 前列腺癌文獻(xiàn)核心作者共現(xiàn)密度視圖

三、研究主題分析

（一）關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞提煉了文章的主要內(nèi)容并加以概括，使得文章主題與研究要點得以精準(zhǔn)表達(dá)[5]?；陉P(guān)鍵詞的作用，可依據(jù)其出現(xiàn)的頻次以描述該詞的研究熱度。

統(tǒng)計出現(xiàn)頻率位居前30 位的關(guān)鍵詞，見表1；按照關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻率與彼此的聯(lián)系進(jìn)行繪圖，見圖3。結(jié)合高頻關(guān)鍵詞可知：1、重點探究中醫(yī)藥對前列腺癌細(xì)胞增殖與凋亡的影響。2、PC3、DU145、LNcap 三者為前列腺癌體外研究最常用的3 類細(xì)胞。3、bcl-2 與bax調(diào)控前列腺癌細(xì)胞的基因表達(dá)，影響其增殖與凋亡。4、中藥復(fù)方包括前列消癥湯； 中藥單體有效成分包括姜黃素、槲皮素、白藜蘆醇、冬凌草甲素。5、主要研究對象為晚期前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移、前列腺根治術(shù)后尿失禁、中醫(yī)藥聯(lián)合內(nèi)分泌治療、前列腺癌患者的生活質(zhì)量。6、療效評價指標(biāo)：前列腺特異性抗原。7、挖掘名醫(yī)經(jīng)驗。

表1 中醫(yī)藥治療前列腺癌關(guān)鍵詞前30 位

圖3 前列腺癌關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

表2 中醫(yī)藥治療前列腺癌關(guān)鍵詞聚類明細(xì)

（二）關(guān)鍵詞聚類分析與基本知識結(jié)構(gòu)的構(gòu)建

基于關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用聚類算法將聯(lián)系緊密的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析后得出該領(lǐng)域的研究熱點[6]。本文通過CiteSpace 對關(guān)鍵詞進(jìn)行K 均值聚類分析，通過LSI 算法抽取聚類標(biāo)簽，并以圖譜的方式進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。

由圖4 可知，中醫(yī)藥治療前列腺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)由501 個節(jié)點，746 條線組成。網(wǎng)絡(luò)模塊度與剪切值（即同質(zhì)性） 是評估網(wǎng)絡(luò)整體結(jié)構(gòu)性的重要指標(biāo)，可以反映該領(lǐng)域的研究熱點情況。網(wǎng)絡(luò)模塊度是評價聚類有效性的指標(biāo)，剪切值是表明聚類同質(zhì)性的指標(biāo)。本次聚類中的網(wǎng)絡(luò)模塊度=0.79（＞0.3），說明聚類有效；平均剪切值=0.56，說明各聚類成員間具有一致性。同時，可以看出目前的主要研究方向可以歸為如下幾類：

圖4 前列腺癌關(guān)鍵詞聚類分析

#0、#1、#2、#3、#6 從細(xì)胞與基因?qū)用嫣剿髦嗅t(yī)藥抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的機制；#04 以典型的中藥單體為切入點，了解中醫(yī)藥在CRPC 的治療中可能發(fā)揮的作用，并探索相關(guān)生物學(xué)機制。#05、#09 為中醫(yī)藥治療前列腺癌的優(yōu)勢領(lǐng)域，通過辨證論治改善癥狀，提升生活質(zhì)量，并挖掘具有代表性的復(fù)方中藥。#07、#08 為該領(lǐng)域的熱點與發(fā)展趨勢。中醫(yī)藥認(rèn)為前列腺癌的發(fā)病以腎虛為本，“扶正抑瘤” 法，中西醫(yī)結(jié)合療法將成為該領(lǐng)域未來的研究趨勢。

（三）關(guān)鍵詞時區(qū)分析

根據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的年份進(jìn)行分析，自2000 年至2020 年以1 年為一個時區(qū)劃分，繪制關(guān)鍵詞共現(xiàn)時區(qū)圖，見圖5。

圖5 前列腺癌中文關(guān)鍵詞共現(xiàn)時區(qū)圖分析

根據(jù)圖5，可得出自2000 年來，中醫(yī)藥治療前列腺癌研究熱點的歷史演變。1. 主體的研究內(nèi)容在2010 年前已經(jīng)奠定，圍繞前列腺癌細(xì)胞的增殖與凋亡展開。2.研究隨著時代的發(fā)展而出現(xiàn)了新的方法，從實驗研究與臨床研究，出現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，開始通過統(tǒng)計學(xué)與大數(shù)據(jù)科學(xué)等方法探尋中醫(yī)藥治療前列腺癌的潛在靶點。3. 探索不同中藥單體抑制前列腺癌細(xì)胞增殖的機制，由早期的姜黃素、槲皮素，到雙氫青蒿素、芹菜素、冬凌草甲素，再到白藜蘆醇、黃芩苷、淫羊藿苷等。4. 研究的中藥復(fù)方制劑由早期的前列消癥湯發(fā)展出了參附注射液、健脾利濕方等。

討 論

一、中醫(yī)藥治療前列腺癌領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀

中醫(yī)藥在治療前列腺癌領(lǐng)域的研究逐漸深入，相關(guān)論文數(shù)量總體呈增長趨勢，未來幾年的發(fā)文量也將持續(xù)增長，但是總體文獻(xiàn)數(shù)量較少。作者方面，該領(lǐng)域核心作者占發(fā)文總?cè)藬?shù)中的比例僅為7.3%，且大多數(shù)研究人員的發(fā)文量較少，且發(fā)表文獻(xiàn)在本領(lǐng)域的影響力有限；研究團(tuán)隊的數(shù)量雖然多，但交流合作有限，需進(jìn)一步加強學(xué)術(shù)交流與合作，提升影響力。

中醫(yī)認(rèn)為，本病的發(fā)生發(fā)展基于腎與膀胱的功能失調(diào)[7]。其基本病機為 “正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”[8]。隨著認(rèn)識的深入，治療理念也在不斷變化。1. 心身同調(diào)：前列腺癌患者由于疾病的壓力以及生活質(zhì)量的降低往往伴隨著焦慮、抑郁，中醫(yī)藥干預(yù)當(dāng)兼顧患者情志變化[9]。2.整體與局部同治： 在中醫(yī)整體觀念與辨證論治思想的指導(dǎo)下[10]，扶正抑瘤為前列腺癌的主要治法，解毒抑瘤針對局部，扶正培本兼顧整體。3. 帶瘤生存：由于前列腺癌發(fā)現(xiàn)多為晚期，一味攻邪以清除癌細(xì)胞并不明智，通過合理地治療，帶瘤生存，可 “陰陽自和”，提升患者的生存質(zhì)量[11]。

二、中醫(yī)藥治療前列腺癌領(lǐng)域的研究熱點

依據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率以及聚類分析結(jié)果可知，中藥單體及中藥復(fù)方抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡是當(dāng)前研究的熱點內(nèi)容。重點研究的前列腺癌細(xì)胞包括PC3、DU145 以及LNcap。PC3 與DU145 由于缺乏內(nèi)源性的雄激素受體而表現(xiàn)為雄激素非依賴性[12]。故二者常用于晚期CRPC 的研究。LNcap 由于具有高親和力的雄激素受體[13]，其生長依賴雄激素調(diào)控[14]，常用于早期雄激素依賴性前列腺癌的研究。姜黃素是目前前列腺癌研究中最為廣泛深入的中藥單體。姜黃素來源于姜黃的干燥根莖,可破血通經(jīng)、行氣止痛[15]。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素調(diào)節(jié)TGF-β/Smads 信號通路的傳導(dǎo)以促進(jìn)DU-145 細(xì)胞凋亡并抑制其生長； 抑制LNCap 細(xì)胞中PSA 與AR 受體的表達(dá)以減少LNCap 的增殖。

三、中醫(yī)藥治療前列腺癌領(lǐng)域的發(fā)展趨勢

根據(jù)時區(qū)圖及文獻(xiàn)回顧可知，中醫(yī)藥在前列腺癌領(lǐng)域的發(fā)展趨勢包括“中西醫(yī)結(jié)合療法” 與“機制研究”。中西醫(yī)結(jié)合療法為未來前列腺癌的治療趨勢所在，中醫(yī)藥干預(yù)的優(yōu)勢體現(xiàn)在以下三個方面：1. CRPC：晚期對雄激素不敏感的CRPC 的治療是難點和熱點[16]。將中醫(yī)藥應(yīng)用于CRPC 的治療中可提高患者的生活質(zhì)量，減少西藥的不良反應(yīng)，控制病情發(fā)展，延長生存期[17]。2. 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移：骨轉(zhuǎn)移占轉(zhuǎn)移性前列腺癌的90%，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)骨痛，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的病理性骨折、椎體塌陷等并發(fā)癥，影響前列腺癌患者的生活質(zhì)量[18]。雷鵬遠(yuǎn)等發(fā)現(xiàn)身痛逐瘀湯可有效調(diào)節(jié)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清 （prostate specific antigen, PSA）、（alkaline phosphatase, ALP）水平，緩解患者疼痛癥狀，提升生活質(zhì)量[19]。曹宏文等發(fā)現(xiàn)芪凌方聯(lián)合針灸治療在減輕患者疼痛方面療效顯著[20]。3. 根治性前列腺切除術(shù)后尿失禁： 尿失禁是根治性前列腺切除術(shù)最為常見不良反應(yīng)之一[21]，降低生活質(zhì)量、影響身心健康[22]。中藥、溫針灸等中醫(yī)藥療法，憑借其簡便廉效的優(yōu)勢而具備更高的接受度，在治療根治術(shù)后尿失禁方面有著良好前景[23]。在機制研究方面，目前出現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新的研究方法，為預(yù)測中醫(yī)藥治療前列腺癌的的機制提供依據(jù)，為后續(xù)的實驗驗證提供參考。

展 望

本文通過繪制中醫(yī)藥治療前列腺癌領(lǐng)域文獻(xiàn)知識圖譜，系統(tǒng)梳理了該領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療前列腺癌領(lǐng)域雖然取得一定進(jìn)展，但仍然處于發(fā)展期與探索期。1. 在臨床研究方面，中醫(yī)藥治療前列腺癌的有效性與安全性的證據(jù)等級不足，缺乏多中心、大樣本的隨機對照研究，與真實世界研究。期待通過不同團(tuán)隊之間的聯(lián)系與合作，共同開展更加客觀的高質(zhì)量臨床研究。2. 中藥單體的機制探索主要通過體外細(xì)胞實驗，臨床轉(zhuǎn)化不足，以期建立科研與臨床互相促進(jìn)的良性循環(huán)。3. 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、診療方案以及療效評價體系尚不統(tǒng)一，中醫(yī)辨治前列腺癌的理論體系有待進(jìn)一步完善。