王安妮，王然，馮欣（首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院/北京婦幼保健院，北京 100026）

疼痛是一種主觀感受，目前尚無儀器可以評估其性質和強度。雖然疼痛與損傷存在一定聯系，但疼痛強度與損傷程度并不完全成正相關[1]。手術后疼痛為傷害性疼痛，如初期未被充分控制則可發(fā)展為慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）[2]，故圍術期疼痛管理旨在減輕患者痛苦、加快其恢復速度，并減少患者住院時間。目前手術后鎮(zhèn)痛主要采用藥物治療，其中麻醉性鎮(zhèn)痛藥是可以緩解疼痛的一類藥品，這些藥物可通過口服、皮下注射、靜脈注射、患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA）等方式給予。隨后，臨床可通過視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）、0～10數字疼痛強度量表（numerical rating scale，NRS）和Ramsay鎮(zhèn)靜評分（RSS）評價疼痛程度和鎮(zhèn)靜程度，從而評估藥品有效性。

酒石酸布托啡諾注射液為阿片受體的激動拮抗藥，可通過抑制上行中樞神經系統而改變人體對疼痛的感知和反應，產生類似于阿片類藥物的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果[3]。布托啡諾對阿片受體的獨特作用，使得其呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿潴留和機體依賴性等不良反應少。布托啡諾注射液用于中、小手術術后陣痛時，可通過靜脈注射、患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）途徑給藥；用于產科鎮(zhèn)痛時，可通過靜脈注射、肌內注射、硬膜外途徑給藥[4]。

傳統的衛(wèi)生技術評估（health technology assessment，HTA）耗時可長達1～2年[5]，為了在較短的時間內獲取盡可能全面的信息，迅速滿足決策者需求，快速衛(wèi)生技術評估受到了更多的關注與重視。為了更好地指導醫(yī)院新藥遴選，并及時為臨床治療決策者提供循證證據，本文對布托啡諾注射液用于術后鎮(zhèn)痛的安全性、有效性和經濟性進行快速評估。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 納入標準 ① 研究對象：術后鎮(zhèn)痛患者。② 干預措施：布托啡諾單藥或聯用其他鎮(zhèn)痛藥物，劑量不限。③ 對照組：布托啡諾的不同給藥劑量、不同給藥途徑，單用或聯用其他鎮(zhèn)痛藥物，劑量不限。④結局指標：主要有效性指標包括不同時間VAS評分、不同時間RSS評分等；主要安全性指標包括惡心嘔吐發(fā)生率、頭暈發(fā)生率、嗜睡發(fā)生率和總不良反應發(fā)生率等。⑤ 研究類型：HTA報告、系統評價/meta分析、經濟學研究。

1.1.2 排除標準 研究類型不符合標準、非靜脈/硬膜外用藥。

1.2 檢索策略

使 用“（systematic review OR meta analysis）AND（Butorphanol[Title/Abstract]）”“butorphanol：ti，ab，kw AND（‘systematic review’：ti，ab OR ‘meta analysis’：ti，ab）”“Butorphanol” 分別在PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫中檢索有效性和安全性的相關文章；使用“Butorphanol AND cost”“butorphanol：ti，ab，kw AND cost”“Butorphanol”分 別 在PubMed、Embase和Epistemonikos、The Health Technology Assessment Database數據庫中檢索經濟性相關文章。使用“布托啡諾＋系統評價或 meta分析或 薈萃分析”“布托啡諾 AND（系統評價 or meta分析 or 薈萃分析）”“布托啡諾AND（成本 or 經濟）”在中國知網和萬方數據庫中檢索相關文章。檢索時限均為各數據庫建庫起至2021年1月4日。

1.3 文獻篩選、數據提取與質量評價

由一位評價者獨立篩選所有檢索文獻并提取資料和數據，并由另外一位評價者進行核對。按預先設計的文獻信息提取表提取相關資料和數據，表格內容包括年份、國家、文章題目、研究類型、研究方法、患者人群、干預措施、對照措施、有效性指標、安全性指標、納入研究數、患者例數和結果等。使用AMSTAR評價清單對系統評價/meta分析的方法學質量進行評估[6]，使用CHEERS清單對經濟學研究的質量進行評估[7]。當兩位評價者出現意見不同時，先進行討論解決，若無法達成一致則咨詢第三位評價者解決。

1.4 數據分析

應用快速HTA的方法，呈現真實數據情況并進行客觀的綜合分析。根據納入研究的基本特征和結論，采用描述性分析方法，對資料進行合成、分析與討論，并對結果進行謹慎解釋與推測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過檢索數據庫，共獲得相關文獻164篇，去重后閱讀文章題目及摘要進行初篩，初步得到17篇文獻。進一步閱讀全文進行復篩，最終納入meta分析9篇[8-16]、藥物經濟學研究3篇[17-19]，無相關HTA報告。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的文獻質量與基本特征

納入的meta分析中有6篇[9-13，16]來自于中國，另3篇[8，14-15]分別來自于英國、美國和德國，除1篇meta分析[14]為壁報展示外，其余文獻質量良好；納入的經濟學研究[17-19]均來自于中國，其中1篇經濟學研究[17]僅為藥品價格陳列，其余2篇質量尚可。納入的文獻質量評價見表1，納入meta分析的基本特征見表2，納入的經濟學研究質量評價見表3。

表1 AMSTAR清單評價meta分析文獻質量 Tab 1 AMSTAR evaluation meta-analysis literature quality

表2 納入研究的基本信息 Tab 2 Baseline information of included studies

表3 CHEERS清單評估經濟學研究文獻質量 Tab 3 Quality of literatures on economics research by CHEERS evaluation

2.3 布托啡諾有效性評價

納入的meta分析中大部分采用了VAS量表和RSS評分等手段，評價疼痛程度和鎮(zhèn)靜程度從而評估藥品有效性，1篇采用鎮(zhèn)痛持續(xù)時間評判，1篇采用第一產程和第二產程時間評判。

2.3.1 VAS量表 與單獨使用其他鎮(zhèn)痛藥品對比后，結果顯示布托啡諾比曲馬多在術后24 h鎮(zhèn)痛效果好，加權均數差（WMD）＝－0.78，95%CI（－1.51～－0.05），差異有統計學意義（P＝0.04），術后48 h鎮(zhèn)痛效果比較差異無統計學意義；與單獨應用嗎啡比較，24 h和48 h的鎮(zhèn)痛效果均無明顯差異，與單獨應用芬太尼比較，術后4 h和8 h鎮(zhèn)痛效果差異有統計學意義（P均＝0.001），而術后12、24 h和48 h的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異。聯合用藥結果顯示布托啡諾聯合芬太尼與單用布托啡諾組相比，12 h與24 h鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，術后48 h鎮(zhèn)痛差異有統計學意義[WMD＝－0.11，95%CI（－0.20～－0.01），P＝0.03]；布托啡諾聯合曲馬多與單用任一藥品相比，在4、24、48 h的鎮(zhèn)痛效果差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.3.2 RSS評分 與單獨使用其他鎮(zhèn)痛藥品對比后，1篇納入802例患者的meta結果顯示布托啡諾與嗎啡或芬太尼相比，24 h及48 h鎮(zhèn)痛效果均無明顯差異[9]；而另1篇納入990例患者的文章顯示布托啡諾與芬太尼相比，術后4、8、12、24和48 h的鎮(zhèn)痛差異均有統計學意義（P均＜0.05）[13]。聯合用藥結果顯示布托啡諾聯合芬太尼與單用芬太尼組相比，術后12 h鎮(zhèn)痛效果差異有統計學意義[WMD＝0.19，95%CI（0.03～0.35），P＜0.01]，在術后24 h與48 h差異無統計學意義。

2.3.3 其他 文獻顯示，應用布托啡諾可以縮短第一產程時間平均63 min（P＜0.001），但可延長第二產程時間約1 min（P＜0.05），總體與舒芬太尼相比，鎮(zhèn)痛差異無統計學意義。聯合應用布托啡諾與布比卡因，與單獨應用布比卡因相比，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長，鎮(zhèn)痛開始時間也平均縮短4.14 min，且差異有統計學意義（P＜0.001）。另外，與靜脈注射布托啡諾相比，神經叢鞘注入布托啡諾可使術后24 h鎮(zhèn)痛效果提升。

2.4 布托啡諾安全性評價

本文共納入9篇meta分析[8-16]，其中2篇[8，15]為網狀meta分析。有7篇[8-13，15]文章為布托啡諾的術后靜脈鎮(zhèn)痛研究，有2篇[14，16]為硬膜外給藥鎮(zhèn)痛研究。

2.4.1 惡心嘔吐 納入的6篇meta分析[9-14]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯合用藥，對患者發(fā)生惡心嘔吐不良反應的影響。結果顯示，與其他鎮(zhèn)痛藥品相比：布托啡諾組術后鎮(zhèn)痛的惡心嘔吐發(fā)生率低于曲馬多組，相對危險度（RR）為0.24，95%置信區(qū)間（95%CI）為（0.14～0.42），差異有統計學意義，P＜0.01；低于嗎啡組[RR＝0.30，95%CI（0.21～0.42），P＜0.01]；低 于 芬 太 尼組[平均差（MD）＝0.28，95%CI（0.20～0.39），P＜0.01]。聯合用藥顯示：布托啡諾聯合芬太尼是單用布托啡諾組惡心嘔吐發(fā)生率的0.76倍[比值比（OR）＝0.76，95%CI（0.49～1.18），P＝0.22]；布托啡諾聯合曲馬多組較單用布托啡諾組惡心嘔吐發(fā)生率低，差異無統計學意義，但聯合用藥組惡心嘔吐發(fā)生率較單用曲馬多組低[OR＝0.14，95%CI（0.07～0.28），P＜0.05]。

2.4.2 頭暈眩暈 納入的4篇meta分析[9-12]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯合用藥，對患者發(fā)生頭暈、眩暈不良反應的影響。結果顯示，與其他鎮(zhèn)痛藥品相比：布托啡諾組頭暈的發(fā)生率低于曲馬多組[RR＝0.24，95%CI（0.10～0.58），P＜0.01]；低 于 嗎 啡 組[RR＝0.69，95%CI（0.41～1.16），P＜0.01]，差 異 有 統 計 學 意義。聯合用藥顯示：布托啡諾聯合芬太尼組發(fā)生率較單用芬太尼組低[OR＝0.45，95%CI（0.28～0.75）]，差異有統計學意義；聯合應用曲馬多組發(fā)生率比單用布托啡諾組低[OR＝0.23，95%CI（0.08～0.63），P＜0.05]，差異有統計學意義。

2.4.3 皮膚瘙癢 納入的4篇meta分析[9，12-13，15]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯合用藥，對患者發(fā)生皮膚瘙癢不良反應的影響。結果顯示，與其他鎮(zhèn)痛藥品相比：布托啡諾組皮膚瘙癢發(fā)生率低于芬太尼組[MD＝0.14，95%CI（0.04～0.46），P＜0.01]，皮膚瘙癢同時低于嗎啡[RR＝0.10，95%CI（0.01～0.83），P＜0.01]。而布托啡諾聯合芬太尼用藥組皮膚瘙癢發(fā)生率雖低于單用布托啡諾組，但差異無統計學意義。

2.4.4 總不良反應發(fā)生率 納入的3篇meta分析[10，12-13]比較了布托啡諾單用與其他藥物或聯合用藥，對患者總不良反應發(fā)生率的影響。結果顯示，布托啡諾組總不良反應發(fā)生率低于芬太尼 組[MD＝0.24，95%CI（0.13～0.46），P＝0.003]；布托啡諾聯合芬太尼組發(fā)生率較單用芬太 尼 組 低[OR＝0.43，95%CI（0.23～0.78），P＜0.001]；同時，聯合應用布托啡諾和曲馬多也較單用組總不良反應發(fā)生率低，差異均有統計學意義（P＜0.005）。

2.4.5 其他不良反應 納入的meta分析中還考察了應用布托啡諾后嗜睡、腹脹、尿潴留、呼吸抑制、煩躁、錐體外系、低血壓、阿氏（apgar）評分、產婦用藥后不良反應發(fā)生率和陰道分娩率等不良反應發(fā)生率。其中有1篇meta分析[9]指出與嗎啡對比，布托啡諾嗜睡發(fā)生率低[RR＝0.23，95%CI（0.07～0.79）]，其余不良反應發(fā)生率均與其他藥品或聯合用藥差異無統計學意義。

2.5 布托啡諾經濟性評價

吳勇輝等[18]選擇美國麻醉師協會（ASA）Ⅰ～Ⅱ級、年齡65歲以上，擇期在全身麻醉下行腰椎內固定手術的患者60例，采用決策樹模型分析，手術結束前10 min接靜脈PCIA泵，給予布托啡諾4 mg和舒芬太尼100 μg與單純應用舒芬太尼100 μg鎮(zhèn)痛治療的期望成本，分別為494.37元和648.43元，可見聯合用藥可降低醫(yī)療總費用。沈宵等[19]回顧性分析胸外科開胸術后，87例重度疼痛患者使用PCIA情況，其中右美托咪定聯合地佐辛與托烷司瓊組與布托啡諾聯合地佐辛與托烷司瓊組，人均成本分別為1092.14元和729.91元，成本-效果比分別為11.17和7.48，且手術48 h后兩組方案的疼痛緩解率相當，可見布托啡諾組花費低、療效好。歐定宏[17]研究剖宮產孕婦的全部用藥，故對布托啡諾的使用僅做了價格排序的陳列，即麻醉藥費用排序前四位藥物為：鹽酸左布比卡因、酒石酸布托啡諾、氟比洛芬酯和甲磺酸羅哌卡因；用藥頻度（DDDs）前四位為：酒石酸布托啡諾、利多卡因、鹽酸左布比卡因和鹽酸曲馬多。主要涉及局部麻醉和鎮(zhèn)痛藥，與剖宮產的麻醉方式和術后鎮(zhèn)痛方式保持一致，且符合剖宮產采用硬膜外麻醉或聯合腰麻硬膜外麻醉的用藥特點。

3 討論

本研究結果顯示，與單獨使用其他鎮(zhèn)痛藥品或聯合應用其他藥品相比，布托啡諾鎮(zhèn)痛效果因對照藥品不同，鎮(zhèn)痛起效時間和有效時間也存在差異。與單用其他藥物或聯合應用其他藥物相比，布托啡諾可降低惡心嘔吐、頭暈眩暈、皮膚瘙癢、嗜睡和總不良反應發(fā)生率，但對腹脹、尿潴留、呼吸抑制、煩躁、錐體外系、低血壓、apger評分、產婦不良反應發(fā)生率和陰道分娩率等無顯著影響。

布托啡諾的鎮(zhèn)痛效力可達到嗎啡的3.5～7倍，適用于緩解中度至重度疼痛。布托啡諾包括酒石酸布托啡諾注射劑和酒石酸布托啡諾鼻噴霧劑，其注射液的說明書中適應證包括：手術后鎮(zhèn)痛治療、偏頭痛止痛和麻醉用藥（分娩鎮(zhèn)痛）等，而鼻噴霧劑常用于使用阿片類鎮(zhèn)痛藥患者的疼痛治療。酒石酸布托啡諾鎮(zhèn)痛專家共識[4]中指出，布托啡諾可用于中小型手術后鎮(zhèn)痛，給藥方式包括PCIA和靜脈鎮(zhèn)痛；可用于大中型手術后的多模式鎮(zhèn)痛方案，如遇非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥聯用、與強阿片類藥物聯用；還可用于產科無痛分娩和剖宮產術后鎮(zhèn)痛，給藥方式包括靜注、硬膜外給藥。相比于強阿片類藥物，布托啡諾的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應的發(fā)生率低。中華醫(yī)學會麻醉學分會于2017年發(fā)布的成人手術后疼痛處理專家共識[20]中指出，布托啡諾常應用于手術后中度痛的治療，也可作為多模式鎮(zhèn)痛方案用于重度疼痛治療，并且布托啡諾可抑制或減輕應用阿片類藥物全身麻醉后發(fā)生的寒戰(zhàn)。

酒石酸布托啡諾注射液于2009年便納入國家醫(yī)保目錄，為醫(yī)保乙類藥品，其鼻噴劑未納入國家醫(yī)保目錄，為自費藥品。目前，針對布托啡諾的經濟學研究較少，文獻均指出聯合應用布托啡諾可降低治療費用，但納入的患者較少，考量時間較短，研究設計存在局限性，需要大樣本經濟學模型進一步分析。

綜上所述，布托啡諾有效性因對照藥品不同存在一定差異，聯合用藥效果多優(yōu)于單一用藥。相比于強阿片類藥品，布托啡諾用于術后鎮(zhèn)痛的惡心嘔吐、頭暈眩暈和皮膚瘙癢等不良反應發(fā)生率低。本研究應用快速HTA的方法，是傳統的簡化版、快速版，可迅速為醫(yī)院新藥遴選提供決策證據，并為臨床治療決策者提供循證證據，但研究在一定程度上可能存在偏倚，故不可替代傳統的HTA[21]，仍需更多證據驗證與完善其方法和應用。