田志紅?張宇航?袁明洋?王喜冰?王虹?黃賢勝?李舒承

【摘要】瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子中的一種，是肥胖基因的蛋白相關(guān)產(chǎn)物，其通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的方式作用于組織或細(xì)胞，發(fā)揮廣泛的生物學(xué)作用，通過調(diào)節(jié)炎癥、營養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)有多種研究證實(shí)其對心血管系統(tǒng)有影響，并在心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，同樣瘦素可以促使心臟成纖維細(xì)胞分泌的Ⅰ型膠原增加，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生及發(fā)展，故可為心房顫動(dòng)及其心肌纖維化的發(fā)生及診治提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】心房顫動(dòng);瘦素;心肌纖維化;肌生成抑制素;Ⅰ型前膠原羧基末端前肽

Role of leptin in atrial fibrillation and myocardical fibrosis Tian Zhihong， Zhang Yuhang， Yuan Mingyang， Wang Xibing， Wang Hong， Huang Xiansheng， Li Shucheng. Department of Cardiology， Southern District， Affiliated Hospital of Chengde Medical College， Chengde 067000，China

【Abstract】Leptin is one of the adipokines secreted by adipocytes， which is a protein-related product of obesity genes. It acts on tissues or cells in an endocrine， paracrine and autocrine manner， and exerts a wide range of biological effects by regulating inflammation， nutritional metabolism， immunity and autophagy. It also play an important role in a variety of diseases. Existing studies have confirmed the role of leptin in cardiovascular diseases and it also plays a pivotal role in the incidence and development of atrial fibrillation. In addition， leptin can promote the secretion of type Ⅰ collagen secreted by cardiac fibroblasts and accelerate the incidence and development of myocardial fibrosis. Consequently， leptin can provide novel diagnostic and treatment ideas for the incidence， diagnosis and treatment of atrial fibrillation and myocardial fibrosis.

【Key words】Atrial fibrillation; Leptin; Myocardial fibrosis;Myostatin;

Procollagen type Ⅰ carboxyl-terminal propeptide

心房顫動(dòng)是由于心房的彌漫性和混亂的電活動(dòng)模式取代正常的竇機(jī)制，導(dǎo)致無效的心房機(jī)械收縮，是急診室治療最常見的心律失常，占所有與心律失常相關(guān)的住院病例的33%[1]。心房顫動(dòng)可致使血栓形成從而導(dǎo)致卒中的發(fā)生，心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是無心房顫動(dòng)患者的6倍。在心血管系統(tǒng)中，心房顫動(dòng)仍可造成嚴(yán)重的影響，其在心肌梗死、心力衰竭的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，同樣地，心房顫動(dòng)的發(fā)生與心肌纖維化的產(chǎn)生密切相關(guān)，因此，心房顫動(dòng)并非良性心律失常，其引發(fā)臨床惡性事件的后果應(yīng)引起重視。

瘦素是肥胖基因編碼的一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)，通過調(diào)節(jié)炎癥、營養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)有大量研究證實(shí)其可作用于多種器官，并與器官組織纖維化的產(chǎn)生密切相關(guān)，故本文擬對瘦素在心房顫動(dòng)及心肌纖維化中的作用做一綜述。

一、心房顫動(dòng)簡介

1.心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制

心房顫動(dòng)是一種進(jìn)展性疾病，最初陣發(fā)性心房顫動(dòng)常表現(xiàn)為間歇性發(fā)作，自行終止。其發(fā)作時(shí)間變化很大，從不到30 s到7 d 不等[2]?，F(xiàn)有研究證明其與肺靜脈內(nèi)心房肌袖電活動(dòng)有關(guān)。而持續(xù)性心房顫動(dòng)被定義為至少間隔1周的連續(xù)兩次心電圖或需要電或藥物轉(zhuǎn)復(fù)的心房顫動(dòng)發(fā)作的心電圖記錄。心房顫動(dòng)的主要電生理機(jī)制包括：①由觸發(fā)性活動(dòng)引起的局灶性放電（早期和延遲后去極化）;②動(dòng)作電位縮短導(dǎo)致多次再入;③心房纖維化引起的脈沖傳導(dǎo)的異質(zhì)性[3]。心房纖維化的發(fā)生和發(fā)展是心房顫動(dòng)引起結(jié)構(gòu)重構(gòu)的標(biāo)志，是持續(xù)性心房顫動(dòng)發(fā)生的基礎(chǔ)。心房纖維化的發(fā)生使心房顫動(dòng)的發(fā)作更為頻繁，可導(dǎo)致陣發(fā)性心房顫動(dòng)向持續(xù)性心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)化。

2.心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制學(xué)說

“百幕三角”學(xué)說認(rèn)為心房顫動(dòng)的發(fā)生主要與自主神經(jīng)的功能障礙和心房缺血等引起自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)機(jī)制;離子通道病引起的不應(yīng)期縮短、離散度增大、傳導(dǎo)減慢、局灶起源、多發(fā)子波等心房電功能機(jī)制;年齡、肥胖、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、先天性心臟病等心臟疾病引起的心房形態(tài)學(xué)基質(zhì)的改變密切相關(guān)，三者相互聯(lián)系并相互促進(jìn)。“多重小波”假說理論認(rèn)為，心房顫動(dòng)是由多個(gè)小波折返引起。在這個(gè)模型中，穩(wěn)定性來自于臨界數(shù)量的小波，這些小波穿過心房，相互碰撞、結(jié)合或分裂，從而產(chǎn)生子小波，使這一過程持續(xù)下去，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生。“焦點(diǎn)激活理論”也就是肌袖學(xué)說，認(rèn)為肺靜脈的肌袖是快速心律失常和心房期前收縮的一個(gè)來源，可引發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)作。

二、心房顫動(dòng)與心肌纖維化

Xu 等（2004年）通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心肌中纖維組織數(shù)量越多，心房顫動(dòng)越容易持續(xù)，提示纖維化能夠提供心房顫動(dòng)發(fā)生的基質(zhì)，他們的研究還證實(shí)在接受導(dǎo)管消融治療的心房顫動(dòng)患者中，延遲增強(qiáng)MRI評估的心房顫動(dòng)組織纖維化與復(fù)發(fā)性心律失常的可能性獨(dú)立相關(guān)。這與DECAAF多中心、前瞻性、觀察性隊(duì)列研究中，在考慮已知基線協(xié)變量后，使用延遲增強(qiáng)MRI對左心房纖維化的無創(chuàng)評估與心房顫動(dòng)消融患者的手術(shù)結(jié)果獨(dú)立相關(guān)所得結(jié)果是一致的。故心肌纖維化在持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。與心肌纖維化相關(guān)的血液生物標(biāo)志物可以簡化篩選患者的過程，并進(jìn)一步為正在進(jìn)行的心房顫動(dòng)分層預(yù)防和治療研究提供信息。與心肌纖維化相關(guān)的常見血液學(xué)標(biāo)志物有Ⅰ型前膠原羧基末端前肽（PICP）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、肌生成抑制素、Syndecan-1和微RNA（miR）-221/222家族。

細(xì)胞外基質(zhì)是心臟的一種非細(xì)胞成分，包含多種纖維，以膠原蛋白為主，而Ⅰ型膠原可以分解為PICP、Ⅰ型膠原C末端肽。Yang等[6]通過Masson三色染色對膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)進(jìn)行組織學(xué)分析，研究血漿心肌纖維化水平與心肌纖維化的關(guān)系，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血漿PICP水平與心肌PICP含量和組織學(xué)膠原蛋白體積分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，表明外周PICP可以作為患者心肌纖維化的可靠指標(biāo)。

TGF-β是心肌纖維化中最著名的纖維生長因子[7]。研究表明，TGF-β信號通路在RAAS、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、炎癥、免疫等調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。 Zhang等（2016年）通過動(dòng)物模型證明了TGF-β抑制時(shí)可減輕心肌纖維化。

肌生成抑制素可調(diào)節(jié)正常和營養(yǎng)不良的骨骼肌成纖維細(xì)胞的增殖。有研究通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肌生成抑制素可能是心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的重要中介，肌生成抑制素的缺乏會(huì)導(dǎo)致心臟纖維化的減少，肌生成抑制素的缺失減少了心肌纖維化的形成，可能是通過防止、減少成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化而實(shí)現(xiàn)的[8]。

Syndecan-1是參與細(xì)胞基質(zhì)相互作用的蛋白聚糖家族成員。syndecan家族成員已被發(fā)現(xiàn)與心肌纖維化的發(fā)病相關(guān)，其功能是TGF-β的重要靶點(diǎn)。Jasper等（2014年）通過分析567例慢性心力衰竭患者的血漿syndecan-1水平證實(shí)，syndecan-1與心肌纖維化密切相關(guān)，可致心房重構(gòu)。

miR-221/222家族由miR-221-3p和miR-222-3p組成，在小鼠和人類心臟病理中存在差異調(diào)控。有研究發(fā)現(xiàn)miR家族在嚴(yán)重纖維化和擴(kuò)張型心肌病或主動(dòng)脈狹窄患者的心肌活檢中，與匹配的非嚴(yán)重纖維化患者相比，miR-221和miR-222水平顯著降低。除此之外，miR-221和miR-222都與腎臟和肝臟的纖維化發(fā)展有關(guān)。

三、瘦素與心房顫動(dòng)及心肌纖維化

1.瘦素的結(jié)構(gòu)

瘦素一詞源于希臘語單詞leptos，意為“瘦”，源于位于第7號染色體上的lepp基因，該基因轉(zhuǎn)錄一種分子量為16 kD、含有167個(gè)氨基酸的肽。瘦素是肥胖基因編碼的一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的蛋白質(zhì)，主要功能是降低食欲、提高能量代謝水平，是抑制肥胖癥的主要物質(zhì)。瘦素受體存在于各個(gè)組織及細(xì)胞中，主要存在于下丘腦，同樣，在心臟、腎臟、骨骼肌、腎上腺、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、肝臟和胰腺β細(xì)胞等大量外周組織中也有表達(dá)。

2.瘦素的生理作用

20多年前ManitobaFollow-UpStudy首次確定肥胖是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素，目前尚不清楚是哪種脂肪因子導(dǎo)致了脂肪組織對心臟的影響，每BMI單位增量發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加約8%，瘦素是肥胖基因的蛋白相關(guān)產(chǎn)物，是一種針對多器官的脂肪因子，在各種組織和器官中發(fā)揮廣泛的生物學(xué)作用。通過調(diào)節(jié)炎癥、營養(yǎng)代謝、免疫和自噬在多種疾病中發(fā)揮重要作用，其可引起肝、腎、肺等幾個(gè)外周器官間質(zhì)纖維化[10-11]。除此之外，瘦素等脂肪因子還可通過胰島素干擾血糖控制的信號傳導(dǎo)途徑導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島功能受損[12]。多項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，瘦素可通過激活JAK或MAPK信號通路誘導(dǎo)心臟重構(gòu)，通過JAK2/STAT3途徑誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞膠原代謝紊亂，可發(fā)揮促炎癥和促纖維化活性，可通過引起心臟電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及心臟和血管功能紊亂，以及抑制細(xì)胞內(nèi)鈣與心肌細(xì)胞收縮，從而影響心房顫動(dòng)的發(fā)生[13-14]。

3.瘦素的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

Lin等（2013年）在隔離左心房肌細(xì)胞培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)瘦素可調(diào)節(jié)心房肌細(xì)胞的電生理特性和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心律失常，這表明瘦素可能有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生。之前已有實(shí)驗(yàn)證明了瘦素信號對于由血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的小鼠心房纖維化和心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。小鼠及人體心內(nèi)膜實(shí)驗(yàn)證實(shí)：①內(nèi)皮LepR（瘦素受體）缺失可改善慢性壓力超負(fù)荷后的心功能障礙;②內(nèi)皮LepR缺失降低心肌細(xì)胞肥大和心肌肥大信號;③內(nèi)皮細(xì)胞中LepR的缺失可減少壓力超載后的心臟纖維化[15]。在大鼠的生理學(xué)研究中，瘦素通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致不利的神經(jīng)激素變化。由此可能導(dǎo)致左心室肥厚和心力衰竭。

4.瘦素在心房顫動(dòng)的作用

瘦素可以發(fā)揮促炎癥和促纖維化活性，可通過引起心臟電和結(jié)構(gòu)重構(gòu)以及心臟和血管功能紊亂來影響心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。高瘦素血癥通常被認(rèn)為是心血管疾病血液的替代標(biāo)記物。瘦素被認(rèn)為是在心房顫動(dòng)中最有前途的候選基因之一，因?yàn)橹癝imon等（2016年）、Sweeney等（2010年）證實(shí)了它與心房顫動(dòng)的強(qiáng)關(guān)系，以及它在心外膜脂肪組織（EAT）中的高表達(dá)。Anaszewicz等[16]通過ELISA對比研究80例因陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)入院的患者及169例連續(xù)入住的無心房顫動(dòng)患者，證實(shí)心房顫動(dòng)患者擁有更高的瘦素水平。有研究通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)高瘦素血癥加重了高脂肪飲食介導(dǎo)的心房纖維化和心房顫動(dòng)，提出了抑制瘦素信號可能成為預(yù)防肥胖相關(guān)心房顫動(dòng)的新治療靶點(diǎn)這一理論[17]。同時(shí)提出了心房顫動(dòng)機(jī)制可以被認(rèn)為是由于心房傳導(dǎo)障礙引起的這一理論，而心房傳導(dǎo)障礙又與高脂肪飲食介導(dǎo)的心房纖維化有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)得到了Abed等（2013年）報(bào)告的支持，該報(bào)告通過對30只綿羊進(jìn)行心外膜圖量化，表明8個(gè)月的高熱量飲食會(huì)導(dǎo)致心房纖維化和與傳導(dǎo)速度降低相關(guān)的炎癥增加。此外，有實(shí)驗(yàn)通過評估非瓣膜性心房顫動(dòng)患者CHA2DS2-VAS評分與瘦素水平之間的相關(guān)性，證實(shí)了心房顫動(dòng)后心源性栓塞性腦卒中患者的血清瘦素濃度高于其他病因性腦卒中患者[18]。故瘦素不僅與心房顫動(dòng)密切相關(guān)且與心房顫動(dòng)患者導(dǎo)致心源性腦卒中密切相關(guān)。除此之外，性別、BMI或衰老是與心房顫動(dòng)患者瘦素水平相關(guān)的主要因素。與男性相比，所有隊(duì)列中女性的瘦素水平都更高[19]。2018年有研究顯示，心房顫動(dòng)患者EAT中瘦素的表達(dá)高于竇性心律患者，這與以往的研究呈現(xiàn)正相關(guān)，其分析了20例竇性心律患者和16例房顫患者樣本中脂肪因子的表達(dá)，比較了接受冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的心房顫動(dòng)患者和竇性心律患者之間結(jié)締組織生長因子、gal-3、瘦素和vaspin 4種脂肪組織的表達(dá)[20]。此外，還分析了脂肪因子表達(dá)、心房纖維化和心房顫動(dòng)之間的定量關(guān)系。心房顫動(dòng)和竇性心律患者在EAT中瘦素和血管素表達(dá)存在顯著差異，這表明它們可能仍然通過EAT以旁分泌的方式參與心房畸形。Drosos等（2016年）的一項(xiàng)研究顯示，屬于EAT的血管周圍脂肪組織中局部組織缺氧和瘦素表達(dá)上調(diào)，同時(shí)血管化、信息和腹脹增加，這可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)擔(dān)的增加。類似的手術(shù)也可能發(fā)生在心房周圍脂肪組織中，瘦素表達(dá)增加，誘導(dǎo)炎癥和腹脹，這有助于心房重構(gòu)和心房顫動(dòng)。

5.瘦素在心肌纖維化中的作用

血管周圍脂肪細(xì)胞的積累負(fù)責(zé)促炎脂肪細(xì)胞因子（脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素）的釋放、刺激氧化應(yīng)激、巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換和惡化，這些都導(dǎo)致微血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化加速，最終增加心血管病的病死率[21]。心肌的再灌注損傷會(huì)導(dǎo)致腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活，釋放AngⅡ和內(nèi)皮素-1，兩者均通過瘦素誘導(dǎo)和介導(dǎo)驅(qū)動(dòng)心肌重構(gòu)。

有研究證實(shí)：①AngⅡ通過AT1R-ROS-ERK 1/2通路促進(jìn)AP-1核易位，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞瘦素的合成和分泌，瘦素使心臟成纖維細(xì)胞分泌的Ⅰ型膠原增加;②JAK2抑制劑和STAT3抑制劑可以改善瘦素誘導(dǎo)的膠原代謝紊亂，表明瘦素可以通過JAK2/STAT3信號通路誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞膠原代謝紊亂;③替米沙坦可以通過抑制瘦素自分泌活性來改善心臟成纖維細(xì)胞膠原代謝紊亂，進(jìn)一步證實(shí)瘦素可以影響心臟成纖維細(xì)胞膠原的代謝[22]。

一些動(dòng)物模型中的瘦素表現(xiàn)出促炎活性，這與ECM的重塑、白色脂肪組織（WAT）炎癥、內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，一些研究如Madani（2006年）、Rajapurohitam （2003年）提供了瘦素直接誘導(dǎo)培養(yǎng)中心肌細(xì)胞肥大的證據(jù)。觀察到左心室肥厚或充血性心力衰竭患者中血漿瘦素水平升高，提示瘦素可能在人類心肌肥厚中起到重要作用。Yukiko等（2007年）通過證明瘦素在體外誘導(dǎo)心肌細(xì)胞延伸和偏心擴(kuò)張并在體內(nèi)增強(qiáng)心肌功能，提供了瘦素和左心室偏心肥厚之間潛在聯(lián)系的證據(jù)。據(jù)推測，心力衰竭中瘦素的合成與心臟和腎纖維化、WAT有關(guān)，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑通過減少WAT中的瘦素相關(guān)炎癥和抑制瘦素合成來發(fā)揮組織保護(hù)作用，而不僅僅是通過利鈉作用[23]。Gogiraju等[15]發(fā)現(xiàn)體外實(shí)驗(yàn)應(yīng)用瘦素刺激原代培養(yǎng)的小鼠心臟成纖維細(xì)胞增加α1Ⅰ型前膠原蛋白的表達(dá)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)注射外源性瘦素可以上調(diào)α1Ⅲ型前膠原蛋白的表達(dá)， 增加心肌中膠原蛋白的含量， 降低MMP-8、MMP-9和MMP-13的基因表達(dá)并提高M(jìn)MP-2活性， 加重小鼠的心肌舒張功能障礙。同樣的，有研究表明，在慢性壓力超載模型中，內(nèi)皮瘦素信號通過抑制內(nèi)皮自噬和導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)心臟纖維化和功能惡化。在AMI的背景下，心臟瘦素合成的長期上調(diào)增加了左心室肥厚和血管周圍纖維化[24]。Akira等（2017年）通過Masson三色染色和羥脯氨酸檢測顯示野生型小鼠高脂飼料組（WT-HFD）間質(zhì)左心房纖維化，而在Ob-HFD小鼠中未觀察到;在WT-HFD小鼠左心房中，膠原1、膠原3、α-SMA、TNF-α和MCP-1mRNA水平的上調(diào)在Ob-HFD小鼠LA中均減弱。

綜上所述，血清瘦素水平與心房顫動(dòng)及心肌纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，瘦素可通過 JAK/STAT 通路對心臟產(chǎn)生多種影響，已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)血清瘦素水平與體內(nèi)多種器官的纖維化密切相關(guān)。故通過測量血清瘦素水平可能會(huì)成為預(yù)測心房顫動(dòng)及心肌纖維化發(fā)生發(fā)展的有效血液學(xué)指標(biāo)，同樣，控制血清瘦素水平很可能有效避免心房顫動(dòng)及心房顫動(dòng)患者心肌纖維化的發(fā)生。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-07-05）

（本文編輯：楊江瑜）