奚黎婷，朱錦舟，虞晨燕，倪柳菁，許春芳，吳愛榮

蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，蘇州 215006

再出血是急性非靜脈曲張性上消化道出血（acute n onvariceal upper gastrointestinal bleeding， ANVUGIB）的主要預后指標之一，發(fā)生再出血后患者的死亡風險通常顯著增加。消化性潰瘍是ANVUGIB 的主要原因。研究［1］顯示，消化性潰瘍所致ANVUGIB 的再出血率達20%～22%。隨著內(nèi)鏡下止血技術(shù)的日趨成熟以及質(zhì)子泵抑制劑的早期大劑量使用，ANVUGIB患者的再出血率明顯下降［2］；但國外的一項流行病學研究［3］顯示，仍有10%～20%的患者經(jīng)內(nèi)鏡下止血治療后再次出血。

預防再出血事件的發(fā)生是ANVUGIB 治療的根本目的，也是降低患者死亡風險的必然要求。因此，明確ANVUGIB患者再出血的高危因素至關(guān)重要。同時，對患者進行快速、有效的危險因素綜合評估，以指導適時干預及分層管理，在降低患者的再出血及死亡風險方面有顯著的臨床意義。本研究旨在分析ANVUGIB 患者再出血的獨立危險因素，構(gòu)建再出血的預測模型，并對模型進行內(nèi)部驗證，最終將模型轉(zhuǎn)換為風險評分系統(tǒng)并進行風險分層。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 納入2016 年1 月1 日至2019 年12 月31日蘇州大學附屬第一醫(yī)院收治的ANVUGIB 患者。根據(jù)《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南》［4］，納入病例符合ANVUGIB 的診斷標準：①出現(xiàn)嘔血和/或黑便癥狀（出血量大時也可出現(xiàn)血便），伴或不伴頭暈、心悸、面色蒼白、四肢濕冷、脈搏細速、血壓下降等周圍循環(huán)衰竭征象。②內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)上消化道出血病灶，但無食管胃底靜脈曲張。③上消化道惡性腫瘤患者具有嘔血、黑便等消化道出血表現(xiàn)，且有明確的影像學及血清學證據(jù)。

1.1.2 排除標準 ①年齡＜18 周歲。②入院后未完善消化內(nèi)鏡檢查。③口、鼻、咽部或呼吸道病變出血被吞入消化道而誤診為ANVUGIB。④服用鐵劑、鉍劑等藥物或進食動物血等引起的糞便發(fā)黑，經(jīng)檢查排除ANVUGIB。⑤某些全身性疾病引起的上消化道出血，如血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、感染等。⑥病歷資料不完整，不能用于計算內(nèi)鏡檢查前后Baylor、 Rockall、 Glasgow Blatchford Score （GBS）、 Cedars-Sinai Medical Center Predictive Index （CSMCPI）、 AIMS65、 MAP （ASH）評分。

1.1.3 再出血定義 經(jīng)藥物、內(nèi)鏡、介入栓塞或手術(shù)治療，上消化道出血停止（臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)及血流動力學恢復）后再次出現(xiàn)以下1種或多種情況：嘔血，黑便次數(shù)增多，糞便稀薄，伴有腸鳴音亢進；周圍循環(huán)衰竭的表現(xiàn)經(jīng)積極補液、輸血后無好轉(zhuǎn)，或暫時好轉(zhuǎn)而又惡化；紅細胞計數(shù)、血細胞比容（hematocrit，HCT）和血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃度進行性下降，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)持續(xù)升高；補液和尿量足夠的情況下，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）再次升高。

1.2 臨床資料收集

本研究為單中心回顧性研究，通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集所有患者入院后的臨床資料?；颊叩囊话闱闆r，如姓名、性別、年齡、住院號、服用藥物史、伴隨疾病及合并癥；入院時的臨床癥狀及體征，如嘔血、黑便、血便、暈厥、神志改變、血壓、心率等；入院首次采血檢測的實驗室檢查結(jié)果，如Hb、HCT、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、白蛋白（albumin，ALB）、BUN、肌酐（creatinine，Cr）等；入院至完善胃鏡檢查的時間及內(nèi)鏡下表現(xiàn)，病因診斷，是否發(fā)生再出血；評估患者美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級；計算患者內(nèi)鏡檢查前后Baylor，以及Rockall、GBS、CSMCPI、AIMS65、MAP（ASH）評分。

1.3 分組、建模及驗證

將收集到的686 例ANVUGIB 患者按7∶3 的比例隨機分成建模組（n=481）和驗證組（n=205）。使用建模組數(shù)據(jù)分析再出血的獨立危險因素，建立再出血風險預測模型，并通過計算將模型轉(zhuǎn)換為風險評分系統(tǒng)。利用驗證組的數(shù)據(jù)對構(gòu)建的再出血模型進行內(nèi)部驗證。

1.4 統(tǒng)計學方法

對定量資料進行Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗及Levene's方差齊性檢驗。符合正態(tài)分布的定量資料以±s表示，方差齊時組間比較采用獨立樣本t檢驗，方差不齊則采用t′檢驗。非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。定性資料組間比較采用χ2檢驗和Fisher精確概率法。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量（P＜0.1）納入Logistic回歸分析（逐步向前回歸法），采用Box-Tidwell方法檢驗連續(xù)自變量與因變量logit轉(zhuǎn)換值之間是否存在線性關(guān)系，計算容忍度或方差膨脹因子檢驗自變量是否存在多重共線性，繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線。通過ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC），即C 統(tǒng)計量（concordance statistics，C-statistics）評價預測模型的區(qū)分度。通過Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗考察預測結(jié)果與實際風險的一致程度，即模型的校準度。ROC 曲線間比較采用Delong 統(tǒng)計法。統(tǒng)計學分析及繪圖采用SPSS 25.0 和MedCalc 19.2.6 軟件。雙側(cè)P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ANVUGIB患者再出血的危險因素分析及預測模型建立

在納入的686 例ANVUGIB 患者中，發(fā)生再出血的共計35 例，其中24 例為潰瘍出血（包括1 例食管潰瘍、16 例胃潰瘍、6 例十二指腸球部潰瘍和1 例吻合口潰瘍），4 例為恒徑動脈瘤破裂出血，6 例為上消化道惡性腫瘤出血，1例為血管病變。發(fā)生再出血的患者中，住院期間死亡8例。

對建模組481 例數(shù)據(jù)進行單因素分析，結(jié)果見表1。再出血患者的中位年齡高于未再出血患者（P=0.006）；合并肝功能衰竭、惡性腫瘤及ASA 分級＞3 級的患者出現(xiàn)再出血的概率更高，且差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；2組間脈率、收縮壓、血紅蛋白和白蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）。再出血患者內(nèi)鏡下無明顯出血征象的比例較低，而內(nèi)鏡下可見血凝塊、血管裸露及活動性出血的比例較高，與未再出血患者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。2 組間性別，心功能衰竭，腎功能衰竭，服用抗血小板藥物、抗凝藥物和非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），暈厥，神志改變，INR，Cr，BUN，內(nèi)鏡下診斷，入院至完善胃鏡時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 ANVUGIB患者再出血危險因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of risk factors for rebleeding in patients with ANVUGIB

Continued Tab

將單因素分析中有意義（P＜0.1）的變量納入多因素Logistic 回歸分析，向前逐步回歸分析結(jié)果顯示：4 個變量，包括SBP 降低（OR=0.969，95%CI0.946～0.993，P=0.011）、Hb 濃度降低（OR=0.965，95%CI0.945～0.986，P=0.001）、ASA 分級＞3 級（OR=6.987，95%CI1.689～21.628，P=0.006）、內(nèi)鏡下高危表現(xiàn)（血凝塊：OR=6.987，95%CI1.649～29.599，P=0.008；血管裸露：OR=7.684，95%CI2.296～25.714，P=0.001；活動性出血：OR=10.175，95%CI3.275～31.613，P=0.000）是再出血的獨立危險因素，且各變量的容忍度均＞0.1，方差膨脹因子均＜10，不存在多重共線性（表2）。構(gòu)建的Logistic 回歸方程如下： logit(P)= 2.499 -0.032 × SBP -0.035×Hb+1.799×(ASA分級＞3級)+1.944×有血凝塊+ 2.039 ×有血管裸露+ 2.320 × 有活動性出血。

表2 ANVUGIB患者再出血危險因素的多因素Logistic分析Tab 2 Logistic regression analysis of risk factors for rebleeding in ANVUGIB patients

該預測模型ROC 曲線的AUC 為0.892 （95%CI0.838～0.946，P=0.001），提示該模型的區(qū)分能力較好；Hosmer-Lemeshow 檢驗χ2=3.005，P=0.934，提示該模型具有較好的校準能力。

通過驗證組的205 例數(shù)據(jù)進行該模型的驗證，通過Logistic回歸方程計算預測值并繪制ROC曲線。AUC=0.915（P=0.001），95%CI0.851～0.980；Hosmer-Lemeshow 檢驗χ2=3.842，P=0.871。建模組和驗證組的ROC 曲線如圖1所示。

圖1 建模組（A）和驗證組（B）再出血預測模型的ROC曲線Fig 1 ROC curves of rebleeding prediction model for the training set(A)and the validation set(B)

2.2 再出血風險評分系統(tǒng)的建立

將構(gòu)建的Logistic 回歸模型進一步轉(zhuǎn)換為風險評分系統(tǒng)。將此風險評分系統(tǒng)稱為SHEA 評分（取4 個變量英文首字母）， 具體評分如下： ①收縮壓（S）＜90 mmHg 為12 分，90 mmHg≤S＜100 mmHg 為9 分，100 mmHg≤S＜110 mmHg 為7 分，S≥110 mmHg 為0 分。②Hb（H）＜60 g/L 為17 分，60 g/L≤H＜80 g/L 為13 分，80 g/L≤H＜100 g/L 為9 分，100 g/L≤H＜120 g/L 為5 分，≥120 g/L 為0 分。③內(nèi)鏡下（E）無近期出血征象為0分，有血凝塊為11 分，血管裸露為12 分，活動性出血為13 分。④ASA 分級（A）≤3 級為0 分，＞3 級為10 分?？偡譃?～52 分。

繪制SHEA、內(nèi)鏡前Baylor （pBaylor）、內(nèi)鏡后Baylor（eBaylor）、Rockall、GBS、CSMCPI、AIMS65、MAP（ASH）評分的ROC 曲線（圖2）。如表3 所示，SHEA 評分對再出血有較高的預測價值，AUC=0.882，95%CI0.823～0.942，敏感度為0.862，特異度為0.765。MAP（ASH） 評分（AUC=0.868，95%CI0.823～0.927，敏感度為0.621，特異度為0.918） 和CSMCPI 評分（AUC=0.816，95%CI0.654～0.880，敏感度為0.862，特異度為0.675）也具有較好的預測能力；而pBaylor評分對再出血的預測能力較差，AUC=0.685，95%CI0.695-0.780，敏感度為0.621，特異度為0.712。

圖2 SHEA評分及各評分系統(tǒng)對ANVUGIB患者再出血的預測能力Fig 2 Predictive ability of SHEA score compared with other scoring systems for rebleeding in ANVUGIB patients

表3 建模組SHEA評分及其他評分系統(tǒng)對ANVUGIB患者再出血的預測價值Tab 3 Predictive value of SHEA score in the training set for rebleeding in ANVUGIB patients compared with other scoring systems

通過Delong 法比較不同ROC 曲線的效能，結(jié)果顯示SHEA 評分的AUC 與pBaylor、eBaylor、Rockall、GBS、CSMCPI、AIMS65 評分的差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與MAP（ASH）評分的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.702），提示SHEA 評分對再出血的預測能力優(yōu)于除MAP（ASH）評分以外的其余各評分。

驗證組中，SHEA 評分的AUC=0.921 （P=0.000），95%CI0.876～0.954，敏感度為0.833，特異度為0.940。

根據(jù)決斷值將數(shù)據(jù)劃分為低危組（＜20分）和高危組（≥20 分）。建模組中，低危組再出血4 例（1.14%），高危組再出血25 例（19.08%），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）；驗證組中，低危組再出血1 例（0.69%），高危組再出血5 例（8.33%），差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。故將SHEA 風險評分總分≥20 分的患者定義為高?；颊?，＜20分患者為低?；颊?。

低危組中，進行干預的患者51 例（10.30%），死亡1例（0.20%）；高危組中，干預83 例（43.46%），死亡10例（5.24%）。進行干預的患者比例和死亡患者比例的組間差異均具有統(tǒng)計學意義（均P=0.000），提示該評分系統(tǒng)對死亡和干預的風險也有一定的預測價值。

3 討論

再出血是評估ANVUGIB 患者預后的重要因素，有報道稱再出血的發(fā)生可使死亡風險增加10 倍。近幾十年來，ANVUGIB的治療策略與管理方案不斷改進，特別是國內(nèi)外相關(guān)指南對抑酸治療方案不斷進行總結(jié)、更新，內(nèi)鏡治療快速發(fā)展，該病患者的再出血率及死亡率較前有所下降［3］。但隨著人口老齡化趨勢加劇，ANVUGIB患者的平均年齡增長，高齡患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病，器官功能較差，需要接受抗凝、抗血小板藥物及NSAIDs治療的可能性較大，因此，進一步降低ANVUGIB 的再出血率已成為當前臨床上面臨的一大挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)外指南一致推薦運用經(jīng)臨床驗證的預后評分系統(tǒng)來評估患者病情，以指導適時干預。目前，臨床上常見的用于判斷ANVUGIB 預后的評分系統(tǒng)有Rockall、GBS 和AIMS65評分等，但均不是為預測再出血而設(shè)計的，更適用于對死亡的預測［5］。因此，研究影響再出血的危險因素并構(gòu)建一個預測再出血的風險評分系統(tǒng)意義重大。

本研究回顧性分析了蘇州大學附屬第一醫(yī)院收治的481例ANVUGIB患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)SBP降低、Hb濃度降低、內(nèi)鏡下高危表現(xiàn)和ASA分級＞3級是發(fā)生再出血的獨立危險因素。Hb 是紅細胞的主要成分，向全身組織運輸氧氣，可以反映機體的失血程度。消化道出血早期，由于周圍血管收縮和紅細胞重新分布等代償機制，Hb 數(shù)值可無明顯變化；3～4 h 后，由于大量組織液滲入血管補充血容量，Hb 被稀釋；出血后約32 h，Hb 被稀釋到最大程度。已有不少消化道出血的評分系統(tǒng)將Hb 作為判斷預后的指標之一［6-7］。還有研究［8-10］顯示，低Hb 是ANVUGIB內(nèi)鏡治療后再出血的獨立危險因素。血流動力學不穩(wěn)定是再出血和死亡的重要危險因素［11］，收縮壓＜90 mmHg、心率＞100次/min和休克征象是血流動力學不穩(wěn)定的表現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示低收縮壓是再出血的獨立危險因素，臨床上還需注意與急性心功能不全、感染等因素所致的收縮壓下降鑒別。ASA 分級是患者的身體健康狀況分級，綜合評估了患者的營養(yǎng)狀況、自身疾病嚴重程度等［12］。ASA 分級雖為手術(shù)前麻醉評估而建立，但近年來也被不少ANVUGIB 風險評分系統(tǒng)納入其中［13-14］；ASA分級越高，患者的一般情況越差，往往提示預后不佳。內(nèi)鏡下血凝塊附著、血管裸露和活動性出血（噴血及滲血）分別對應出血性消化性潰瘍的Forrest 分級Ⅱb、Ⅱa、Ⅰ（Ⅰa/Ⅰb）級，其再出血率分別為22%、43%和55%［4，15］。我國一項多中心回顧性研究［16］顯示，高危潰瘍（ForrestⅠa～Ⅱb級）約占消化性潰瘍患者的43.4%，其中僅25.2%的患者接受了內(nèi)鏡下止血治療，而內(nèi)鏡治療后的再出血率仍高達15.6%。本研究建立的模型及評分系統(tǒng)僅包括了上述4個變量，易于獲得且便于計算，經(jīng)過內(nèi)部驗證證實該模型及評分系統(tǒng)具有良好的效能。

高齡、合并肝功能不全、合并惡性腫瘤、脈率加快、低白蛋白血癥是影響ANVUGIB 患者再出血的相關(guān)危險因素，但不是獨立危險因素。血清ALB 既能體現(xiàn)患者的營養(yǎng)狀況，也是一個重要的炎癥生物標志物，在腫瘤等疾病的演變過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。相關(guān)研究［3，17-18］顯示，低白蛋白血癥是ANVUGIB 患者再出血或死亡的獨立危險因素。雖然本研究未得出一致結(jié)論，但在臨床上也不可忽視患者的血清ALB 水平。研究［19-20］顯示，年齡是影響再出血的獨立危險因素，因老年患者合并基礎(chǔ)疾病較多，器官功能衰退，預后一般較年輕患者差。但本研究結(jié)果顯示年齡不是再出血的獨立預測因子，這可能與樣本量不足有關(guān)。在實際臨床診療過程中，對待高齡患者尤其是合并多種基礎(chǔ)疾病者，仍需提高警惕，謹防再出血和死亡的發(fā)生。

近年來，國內(nèi)外仍有許多學者致力于ANVUGIB 危險因素的研究。Yue 等［21］的一項單中心前瞻性隊列研究顯示，前白蛋白降低和D-二聚體升高是再出血的獨立危險因素，單項指標對再出血的預測價值均優(yōu)于GBS、Rockall 和AIMS65 評分。Lee 等［22］的回顧性研究報道，血清C-反應蛋白可作為預測ANVUGIB 患者30 d 內(nèi)再出血的一項指標。但目前尚無研究進一步驗證這些觀點。

本研究存在一定的局限性。本研究為一項單中心回顧性研究，樣本量較小且來源單一，未對構(gòu)建的再出血預測模型及SHEA 風險評分進行外部驗證。因而，將建立的模型及評分系統(tǒng)運用于所有ANVUGIB 患者，仍需進行大量多中心、前瞻性研究進一步證實其預測價值。

綜上所述，SHEA 評分系統(tǒng)是針對ANVUGIB 患者而設(shè)計的新型再出血風險評分工具，計算簡便，區(qū)分度高，同時對干預及死亡的風險分層也具有一定意義，但其在臨床上的應用價值尚需進一步檢驗。