潘賜明，高嘉美，汪 康，曹蓓苓，陳文慧

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，昆明 650500）

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）已成為全球排名第1 位的慢性肝病。NAFLD 與代謝綜合征和2 型糖尿病互為因果，也是心血管疾病以及惡性腫瘤的促進(jìn)因素[1]。NAFLD 的病因病機(jī)目前不能確切得知，大家公認(rèn)為遺傳或生活方式是其主要誘導(dǎo)因素，因此生活方式干預(yù)是治療NAFLD的一線和基礎(chǔ)性治療，其次是減肥，治療藥物尚無(wú)國(guó)家管理部門批準(zhǔn)用藥[2]?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》：“肝脈……微急為肥氣，在脅下，若復(fù)杯?！薄峨y經(jīng)》云：“肝之積，名曰肥氣。”應(yīng)該是對(duì)脂肪性肝病的最早最符合的記載和闡述。NAFLD 初期常見(jiàn)脾虛濕盛，氣血津液運(yùn)化輸布失常，繼則痰濕蘊(yùn)結(jié)于肝，肝郁為病，久病則瘀、久病則虛，后期就會(huì)出現(xiàn)血瘀、腎虛。因此，本病的關(guān)鍵病機(jī)在于肝郁、脾虛[3]。肝脾建中思想在于協(xié)調(diào)兩者的平和關(guān)系，從而協(xié)調(diào)五臟的平衡，《金匱要略》云：“五臟元真通暢，人即安和?！备闻K為最大的消化腺，輔助脾胃運(yùn)化水谷精微，胃腸是維持人體生命的基本器官，肝脾腸軸在消化系統(tǒng)舉足輕重。因此本文基于腸道微環(huán)境從“肝脾建中”思想探討NAFLD 的病因病機(jī)，以期為NAFLD 的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 肝脾建中的中醫(yī)機(jī)制

1.1 肝脾建中的學(xué)術(shù)淵源 肝脾建中源于肝脾一體，肝脾一體濫觴于《內(nèi)經(jīng)》，主要體現(xiàn)在協(xié)同關(guān)系體系。譬如《素問(wèn)·五臟生成》：“脾之合肉也，其榮唇也，其主肝也?！备沃魇栊?，主氣機(jī)調(diào)暢，脾主升清，脾之所以能傳輸津液，濡養(yǎng)五臟六腑，滋養(yǎng)肌肉，全憑肝主疏泄。肝脾同為體陰用陽(yáng)，脾土之陽(yáng)氣生發(fā)借助于肝氣升發(fā)。脾胃為氣血生化之源，脾主統(tǒng)血、為柔臟，肝主藏血，為剛臟，兩者協(xié)同互用?！督{雪園古方選注》云：“獨(dú)補(bǔ)肝脾而曰大者，〈太陰陽(yáng)明論〉云：脾臟者，常著胃土之精者也，生萬(wàn)物而法天地，為后天立命之本。肝雖牡臟而位卑，不使其有虛實(shí)乘勝之患，故必補(bǔ)益之中仍寓剛?cè)峄ブ浦?。俾肝和脾健，中宮生化不息，一如天地位而萬(wàn)物育，故曰大補(bǔ)。”由此可見(jiàn)，“肝脾一體”理論源于《內(nèi)經(jīng)》，主要以協(xié)同關(guān)系解釋其內(nèi)在關(guān)系。

1.2 肝脾一體的生理病理 肝脾一體是肝脾建中的基礎(chǔ)，肝脾建中是肝脾一體的治則體現(xiàn)。清·吳鞠通將心肺歸屬上焦，肝膽、脾胃歸屬于中焦，腎、膀胱、大腸、小腸歸屬于下焦，從臨床來(lái)看這種分法符合實(shí)際?，F(xiàn)代研究顯示肝、脾同為消化系統(tǒng)，參與人體消化吸收。《醫(yī)學(xué)三字經(jīng)·脹滿蠱脹第十二》云：“中央健，四旁如?！庇骷窝栽疲簣?zhí)中央以運(yùn)四旁，千古格言。《杏林積銖》載：簡(jiǎn)而言之，肝脾建中的“中”指生理上的中焦，同時(shí)也意味著“中央健，四旁如”這個(gè)核心思想。對(duì)于肝脾一體，《程杏軒醫(yī)案輯錄》形象地作出比喻：“木雖生于水，然江河湖海無(wú)土之處，則無(wú)木生。是故樹(shù)木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，則根本堅(jiān)固，津液上升，布達(dá)周流，木欣欣向榮矣。”在病理方面首先有肝病及脾，誠(chéng)如《金匱要略》云：“夫治未病者，見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾，四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之。中工不曉相傳，見(jiàn)肝之病，不解實(shí)脾，惟治肝也。”木克土，肝病則傳其所勝，故肝病邪氣進(jìn)一步侵犯人體，脾土則首當(dāng)其沖。肝脾存在生克制化關(guān)系，脾為氣血生化之源，五臟虧虛，首先向中焦“借取”正氣，若氣血充足，則正氣存內(nèi)，邪不可干，若脾胃虛損，則肝與脾同病，五臟皆疾。其次，脾病及肝?！端氖バ脑础吩疲骸凹和敛簧?，則水木下陷，其原總由于濕盛也?！逼⑾苍飷簼?，脾虛由于濕邪，濕邪困遏陽(yáng)氣，則首先肝脾升發(fā)阻滯。故在病理方面肝病及脾、脾病累肝以及肝脾同病最為常見(jiàn)。

2 肝脾建中在方劑中的應(yīng)用

2.1 逍遙散——木郁土虛 逍遙散溯其源來(lái)自《傷寒論》的四逆散轉(zhuǎn)化而主陽(yáng)氣郁滯于內(nèi)。柴胡主升，疏肝解郁而透達(dá)陽(yáng)氣；枳實(shí)主降，行氣散結(jié)而宣通中焦；芍藥、甘草，制肝和脾而益陰緩急。逍遙散則是去枳實(shí)，加當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血平肝，白術(shù)、茯苓補(bǔ)土利濕，生姜暖胃祛痰，薄荷涼肝散郁?！督{雪園古方選注》云：“逍遙，〈說(shuō)文〉與‘消搖’通?！薄肚f子·逍遙游》注云：“如陽(yáng)動(dòng)冰消，雖耗不竭其本，舟行水搖，雖動(dòng)不傷其內(nèi)。譬之于醫(yī)，消散其氣郁，搖動(dòng)其血郁，皆無(wú)傷乎正氣也?！卞羞b散用于肝郁脾虛證，在運(yùn)用加味逍遙散治療肥胖型青少年非酒精性脂肪肝的臨床觀察中顯示，治療12 周后逍遙散組能夠明顯減少肝內(nèi)脂肪，肝功能、血脂水平明顯改善，肝大回縮[4]。現(xiàn)代生活節(jié)奏快，特別是青少年學(xué)習(xí)壓力大，嚴(yán)重缺乏鍛煉，脾主四肢，長(zhǎng)期的無(wú)運(yùn)動(dòng)則加重脾土運(yùn)化負(fù)荷，進(jìn)一步則全身氣機(jī)不暢，因此以逍遙散健脾養(yǎng)血、疏肝解郁，切合病因病機(jī)。誠(chéng)如彭子益《圓運(yùn)動(dòng)的古中醫(yī)學(xué)》中所言：“人身中氣如軸，四維如輪，軸運(yùn)輪行，輪運(yùn)軸靈。”

2.2 參苓白術(shù)散——土虛木陷 《四圣心源》云：“木之能泄，賴己土之升，升則氣達(dá)?！薄端仂`微蘊(yùn)》云：“木性升泄，遏于濕土之下，沖突擊撞，不得上達(dá)，則下走二腸，以泄積郁?！币虼诵篂a的發(fā)生責(zé)之于肝，然脾濕為本，《內(nèi)經(jīng)》云：治病必求于本。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，由人參、茯苓、白術(shù)（炒）、山藥、白扁豆（炒）、蓮子、薏苡仁（炒）、砂仁、桔梗、甘草等10 味藥組成，治脾胃虛弱，飲食不消，或吐或?yàn)a?！夺t(yī)方集解》云：“土為萬(wàn)物之母，脾土受傷，則失其健運(yùn)之職，故飲食不消，兼寒則嘔吐，兼濕則濡泄也。飲食既少，眾臟無(wú)以稟氣，則虛羸日甚，諸病叢生矣?！狈街兄T藥補(bǔ)其虛、除其濕、行其滯、調(diào)其氣，參苓白術(shù)散以達(dá)脾氣實(shí)則濕氣去，濕邪去則脾自健之功[5]。無(wú)濕不作瀉，但泄瀉的發(fā)生主要在于影響到肝木的升發(fā)，因此參苓白術(shù)散是治病求于本。

2.3 當(dāng)歸芍藥散——土虛木亢 當(dāng)歸芍藥散首見(jiàn)于《金匱要略》：“婦人懷妊，腹中?痛，當(dāng)歸芍藥散主之?！痹疆?dāng)歸三兩、芍藥一斤、茯苓四兩、白術(shù)四兩、澤瀉半斤、川芎半斤（一作三兩），右六味，杵為散，取方寸匕，酒和，日三服。婦人懷妊則需氣血充足，聚血養(yǎng)胎，若營(yíng)養(yǎng)不足，脾胃虛弱，則不榮則痛。氣為血之帥，氣能行血，氣停血滯，久病必虛、久病必瘀，產(chǎn)生腹痛。因此其病機(jī)為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，肝脾氣血不足，又瘀阻沖任，故腹中?痛。當(dāng)歸、芍藥、川芎有四物湯之意，補(bǔ)肝血以平肝氣；“血不利則為水”，因此澤瀉燥土瀉濕，《長(zhǎng)沙藥解》“燥土瀉濕，利水通淋，除飲家之眩冒，療濕病之燥渴，氣鼓水脹皆靈，膈噎反胃俱效”；茯苓、白術(shù)健脾扶土。全方共奏扶土瀉肝之功。本方芍藥一斤為君藥，味酸苦、性微寒，《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論》“肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之”，故重用芍藥以瀉肝，瀉其太過(guò)，則肝自平。肝木既平，則不克土，土得養(yǎng)，氣血充盈。

3 肝脾建中治療NAFLD 與腸道微生態(tài)的現(xiàn)代研究基礎(chǔ)

3.1 疏肝理脾 NAFLD 初病往往隱匿，無(wú)明顯的臨床癥狀，或有倦怠乏力、脅部不適等肝郁脾虛證的現(xiàn)象，因此在治療上強(qiáng)調(diào)疏肝理脾。脾為氣血生化之源，肝舒暢全身氣機(jī)，因此肝脾是本病的關(guān)鍵[6]。逍遙散疏肝理脾兼養(yǎng)血，參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善糖代謝，能夠促使脂質(zhì)代謝的恢復(fù)[7]。逍遙散干預(yù)肝郁脾虛型大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，逍遙散對(duì)大鼠結(jié)腸通透性的變化具有調(diào)節(jié)作用，推測(cè)對(duì)腸道保護(hù)作用與結(jié)腸MAPK 信號(hào)通路有關(guān)；而對(duì)于胃腸功能推測(cè)逍遙散可能通過(guò)調(diào)控海馬中BDNF 及TRKB 下降，結(jié)腸中BDNF 及TRKB 升高相關(guān)[8-9]。代靜[10]研究顯示，高劑量疏肝健脾方能夠降低NASH 大鼠腸道菌群的多樣性，同時(shí)在一定程度上恢復(fù)腸道菌群的豐度，因此逍遙散對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成及分布的紊亂起到干預(yù)作用，從而調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)性[11]。

3.2 健脾升肝 從病因來(lái)講，現(xiàn)代人快節(jié)奏以及夜生活、飲食不規(guī)律是慢性病發(fā)生的根源，飲食無(wú)節(jié)，起居無(wú)常，嚴(yán)重增加著脾主運(yùn)化的負(fù)荷，特別是夜生活的暴飲暴食更使得中焦無(wú)力運(yùn)化；其次熬夜傷肝，《內(nèi)經(jīng)》云：人臥則血?dú)w于肝。晚睡使得肝在子時(shí)不能“休息”，肝得不到滋養(yǎng)，肝陽(yáng)上亢則乘脾土。從病機(jī)來(lái)講，留得一分胃氣，便有一份生機(jī)，邪之所湊，其氣必虛。脾胃是氣血生化之源，脾胃的強(qiáng)弱決定著疾病的發(fā)生與否。人體正常臟器只有四分之一在工作，當(dāng)邪氣侵犯時(shí)會(huì)調(diào)動(dòng)儲(chǔ)藏的四分之三，如果有明顯的臨床癥狀，說(shuō)明臟腑能量已經(jīng)全部被調(diào)動(dòng)，此時(shí)脾胃直接為其他臟腑以及形體官竅提供能量，若脾胃功能正常則正氣可以抵御外邪，若后天之本虧虛，則疾病迅速惡化。李東垣曰，“胃中空則宗脈虛”“九竅者，五臟主之。五臟皆得胃氣，乃能通利”，由此可見(jiàn)脾虛是NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵。《靈樞·百病始生》云：“濕氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滯，著而不祛，而積皆成矣?！庇^察發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能夠改善腸道菌群失調(diào)癥狀，使得乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量恢復(fù)至正常水平，乳桿菌、雙歧桿菌及桿菌/球菌的比例均顯著高于對(duì)照組，腸球菌、大腸桿菌的數(shù)量明顯下降，葡萄球菌和消化鏈球菌數(shù)均顯著低于對(duì)照組[12-13]。高通量測(cè)序可以發(fā)現(xiàn)[14]，參苓白術(shù)散可以調(diào)控脾氣虧虛型泄瀉腸道菌群veillonellaceae、coprococcus、megasphaera、coriobacteriia、mollicutes 的增多，synergistetes、synergistaceae、dethiosulfovibrionaceae的減少，同時(shí)調(diào)節(jié)腸道黏膜組織中IL-10、IL-6和TNF-α 等細(xì)胞因子的功能，從而保護(hù)腸道黏膜屏障[15]。

3.3 扶脾柔肝 《金匱翼·脅痛統(tǒng)論》則曰：“肝虛者，肝陰虛也。陰虛則脈絀急，肝之脈貫膈布脅肋，陰血燥則經(jīng)脈失養(yǎng)而痛?！备误w陰用陽(yáng)，符合陰陽(yáng)互根互用的規(guī)律。肝陰滋養(yǎng)肝臟以及經(jīng)脈，肝陽(yáng)才能適度地發(fā)揮作用，升發(fā)脾氣，舒暢氣機(jī)；若肝陰不足則虛陽(yáng)上亢，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，血糖升高，甲狀腺激素升高等。肝陰虧損則會(huì)及脾，因此在治療上強(qiáng)調(diào)滋脾養(yǎng)陰柔肝[16]。當(dāng)歸芍藥散平肝使肝氣調(diào)暢，扶脾俾中焦斡旋，“肝喜調(diào)達(dá)”“六腑以通為用”，從中醫(yī)理論解釋了肝脾一體的新內(nèi)涵。研究結(jié)果顯示，當(dāng)歸芍藥散治療肝病后觀察組患者雙歧桿菌水平高于對(duì)照組，而大腸桿菌水平低于對(duì)照組（P＜0.05）[17]。健脾柔肝法治療肝病的隨機(jī)臨床研究顯示[18]，觀察組大便腸球菌和雙歧桿菌的數(shù)量增多，而酵母菌的數(shù)量減少（P＜0.05）。

4 小結(jié)

肝、脾同屬于陰臟，體陰而用陽(yáng)，既有五行生克制化關(guān)系，亦有協(xié)同作用。從氣血角度講，脾統(tǒng)血、肝藏血，統(tǒng)血的功能則是脾氣的作用，血液的流通需要肝的疏泄功能，因此全身氣血的生化、運(yùn)行離不開(kāi)肝脾。從解剖學(xué)來(lái)看，肝臟通過(guò)門靜脈循環(huán)與胃腸道連接，同時(shí)在腸道屏障功能、免疫調(diào)節(jié)等方面拮抗協(xié)同雙向調(diào)節(jié)。肝臟分泌膽汁直接進(jìn)入腸道，直接參與食物的消化吸收，腸道靜脈又為肝臟提供主要供血。有研究[19]顯示，中醫(yī)之脾與口腔唾液淀粉酶活性、淀粉酶分泌率等密切相關(guān)，參與整個(gè)消化系統(tǒng)，因此肝脾與胃腸道微生態(tài)是維持生命活動(dòng)的重要基礎(chǔ)。NAFLD 的發(fā)生、進(jìn)展與肝脾關(guān)系最為密切，初期主要表現(xiàn)為肝郁脾虛，后期則進(jìn)一步發(fā)展為痰濕、血瘀等虛實(shí)錯(cuò)雜的病機(jī)，但本源在于肝脾，因此在治療上突出肝脾建中。一則健中焦以生氣血，增強(qiáng)正氣；其次健脾升肝，增強(qiáng)肝脾一體的協(xié)同作用，升發(fā)陽(yáng)氣。疏肝健脾則順其特性，脾健則運(yùn)，肝暢則疏。肝脾同為體陰用陽(yáng)，虛陽(yáng)用事求之于陰不足，因此重在滋脾養(yǎng)肝，兼以扶脾理氣。NAFLD的治療肝脾不可分離，誠(chéng)如《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》所言：“肝脾者，相助為理之臟也。人多謂肝木過(guò)盛可以克傷脾土，即不能消食。不知肝木過(guò)弱不能疏通脾土，亦不能消食……脾胃之健運(yùn)實(shí)資其輔助，為其寄生相火也，可借火以生土，脾胃之飲食更賴之熟腐?！?/p>