高明周, 張 浩, 孫 亞, 高 占, 李 陽(yáng) 程勛樹(shù), 于沂弘， 喬明琦, 高冬梅

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院， 山東 濟(jì)南 250355 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心， 山東 濟(jì)南 250355 3.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院， 山東 濟(jì)南 250355 4.山東中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院， 山東 濟(jì)南 250355)

經(jīng)前期綜合征(Premenstrual Syndrome，PMS)為育齡女性高發(fā)病，經(jīng)前煩躁障礙癥(Premenstrual Dysphoric Disorder，PMDD)為其重癥類型，表現(xiàn)為經(jīng)前規(guī)律性出現(xiàn)情緒障礙及不適的軀體癥狀，影響多達(dá)80%的女性，月經(jīng)來(lái)潮后消失或減輕，若不治療，則伴隨女性三十多年直到更年期[1,2]。臨床上，焦慮與抑郁情緒是PMDD患者典型表現(xiàn)，同時(shí)伴有學(xué)習(xí)記憶能力受損，并呈現(xiàn)一些列不適的軀體癥狀，如注意力不集中、易激動(dòng)、嗜睡、焦慮[3]。而且，煩躁、疲勞和食欲變化，情緒低落和焦慮等也是其主要癥狀表現(xiàn)，且大多數(shù)癥狀為中度嚴(yán)重。另有孫文君等[4]對(duì)多中心人群調(diào)查后發(fā)現(xiàn)：患者情志抑郁、焦慮且工作能力下降、學(xué)習(xí)能力下降?！禞AMA Psychiatry》最新研究顯示：強(qiáng)迫癥患者大腦炎癥反應(yīng)相比健康人群有30%的升高，《Nature》也揭示：炎癥與精神疾病存在關(guān)聯(lián)，包括誘發(fā)焦慮、抑郁、頭痛、癲癇，甚至精神錯(cuò)亂等癥狀[5]。所以，神經(jīng)炎癥反應(yīng)是否參與了PMS/PMDD的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，已成為科研過(guò)程亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。

1 炎癥機(jī)制

炎癥是身體對(duì)感染或損傷的應(yīng)激反應(yīng)，以維持身體機(jī)能正常。在CNS損傷、感染、毒素的刺激下或在自身免疫的作用下會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)炎癥，是CNS(腦和脊髓)中由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的免疫應(yīng)答。此時(shí)的炎癥已經(jīng)引起腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，血腦屏障被破壞，外周免疫細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，出現(xiàn)神經(jīng)炎癥表現(xiàn)。但神經(jīng)炎癥存在兩面性，其既可觸發(fā)炎癥破壞效應(yīng)，誘發(fā)疾病，也可借此發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，利于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)[6]。早有研究顯示：腦內(nèi)神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默病等多種急慢性神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，神經(jīng)炎癥作為腦內(nèi)免疫應(yīng)答，與精神類疾病存在密切發(fā)病機(jī)制關(guān)系[6]。

2 癥與情緒障礙關(guān)系

《Post Reproductive Health》專文探討了腦內(nèi)炎癥反應(yīng)在PMS/PMDD發(fā)病中的關(guān)鍵作用[7]。臨床上，炎癥患者常常表現(xiàn)出抑郁及焦慮癥狀，如炎癥性腸病患者伴一定程度的焦慮及抑郁情緒[8]。抑郁癥患者尸檢報(bào)告可見(jiàn)血清中IL-1β、IL-6、白介素8(IL-8)和TNF-α高水平表達(dá)[9]。抑郁癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也表明：IL-6、IL-1β、TNF-α或者脂多糖(LPS)能誘導(dǎo)出動(dòng)物的抑郁樣行為。張海娜等[10]小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)：辛伐他汀能夠降低前額葉皮層IL-1β、TNF-α蛋白水平，抑制NF-κB信號(hào)通路，改善小鼠抑郁樣行為。孫一鳴發(fā)現(xiàn)：內(nèi)源性代謝產(chǎn)物犬尿氨酸通過(guò)NLRP2炎癥小體介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞焦亡的作用及機(jī)制，證實(shí)抑郁癥的神經(jīng)炎癥假說(shuō)[11]?；诖耍R床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)皆證實(shí)：促炎細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致疾病行為和嗜睡癥狀，抑郁、厭食、無(wú)食欲、認(rèn)知障礙、痛覺(jué)過(guò)敏社交活動(dòng)減少。而這些皆是PMS臨床癥狀，從這個(gè)角度而言，炎癥反應(yīng)應(yīng)與PMS/PMDD有所關(guān)聯(lián)。

3 炎癥與PMDD病因

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：PMDD因肝主疏泄功能失常所致，而肝主疏泄可以從神經(jīng)內(nèi)分泌等角度加以詮釋[12]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為肝主疏泄是調(diào)控人體正常免疫功能活動(dòng)的核心，維持人體正常免疫功能的基礎(chǔ)[13]。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為：PMDD發(fā)病機(jī)制概括起來(lái)分為五大方向，一為遺傳基因突變，二為孕酮及代謝產(chǎn)物四氫孕酮，三為血清素及腦源性因子，四為腦結(jié)構(gòu)及其功能，五為HAP軸、HAG軸及炎癥。

4 C-反應(yīng)蛋白與經(jīng)前期癥狀

C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中一些急劇上升，調(diào)理機(jī)體。研究發(fā)現(xiàn)：高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的血清濃度在月經(jīng)周期中發(fā)生規(guī)律性變化[14]。國(guó)內(nèi)外PMS/PMDD炎癥機(jī)制研究起始于2014年，該研究篩選277名PS患者檢測(cè)血清炎癥指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)白介素(IL)-2，IL-4，IL-10，IL-12和干擾素(IFN)-γ的水平與年輕女性的月經(jīng)癥狀嚴(yán)重程度和/或PMS正相關(guān)[15]。

5 炎癥與PMDD社會(huì)因素誘因

流行病學(xué)研究顯示：心理因素包括感知壓力，神經(jīng)質(zhì)和應(yīng)對(duì)策略與PMS/PMDD密切相關(guān)[16]。痛經(jīng)、疲勞、心理困擾也是女大學(xué)生PMS的危險(xiǎn)因素。此外，女性經(jīng)期和經(jīng)前期癥狀與年齡、體質(zhì)指數(shù)、性生活、生育、月經(jīng)是否規(guī)律、痛經(jīng)等因素有關(guān)[17]。而炎癥還與PMS的某些風(fēng)險(xiǎn)因素高度相關(guān)，例如吸煙，抑郁癥狀，年齡增長(zhǎng)和體重指數(shù)(BMI)升高。已有研究表明：疲勞引起自介素-6(IL-6)的釋放，腦卒中后疲勞(PSF)炎癥因子IL-1β、IL-10表達(dá)升高[18]。此外，阿爾茨海默病的神經(jīng)炎癥隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱，吸煙可加重炎癥反應(yīng),損害患者肺功能，影響COPD患者炎癥因子水平，且神經(jīng)病理性疼痛的炎癥過(guò)程可能通過(guò)某個(gè)(些)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路完成[19]。

6 炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌與PMDD

PMS肝氣逆證的發(fā)生可能與黃體期血清5-HT、DA、NA水平升高,BDNF、TPH水平降低有關(guān)。有研究顯示：細(xì)胞因子影響神經(jīng)遞質(zhì)功能、海馬神經(jīng)發(fā)生和皮質(zhì)醇及應(yīng)激反應(yīng)途徑，所有這些都與抑郁癥和其他情緒障礙的發(fā)生有關(guān)[20]。另有研究指出：促炎細(xì)胞因子改變神經(jīng)內(nèi)分泌功能，神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括多巴胺和谷氨酸，神經(jīng)可塑性和邊緣區(qū)的神經(jīng)元活性[21]。

最新研究指出：PMS/PMDD發(fā)病機(jī)制定位在腦，與海馬、杏仁核、前額葉等關(guān)鍵腦區(qū)存在密切聯(lián)系[22]，且決定個(gè)體是否發(fā)病的敏感性機(jī)制就在于腦內(nèi)四氫孕酮與GABAA受體介導(dǎo)機(jī)制[23]。GABAA受體是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)、最為普遍的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體,而GABA廣泛分布在哺乳動(dòng)物大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，介導(dǎo)了哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多大多數(shù)抑制性神經(jīng)傳遞GABA能功能異常是情緒疾病關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，反映情緒疾病的易感性，體現(xiàn)在多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡紊亂。況且，二者所處突觸微環(huán)境是神經(jīng)元突觸所處的內(nèi)部和外部環(huán)境,已被證明與抑郁癥等存在關(guān)聯(lián)[24]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞參與炎性反應(yīng),星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起也參與突觸結(jié)構(gòu)的形成,提示炎癥反應(yīng)間接影響突觸功能。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致炎性因子水平升高,使腦內(nèi)與5-HT、多巴胺(DA)有關(guān)的神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng),這些神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)可加速中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取,降低突觸部位神經(jīng)遞質(zhì)濃度,影響突觸微環(huán)境。

此外，牡丹皮始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其活性組分丹皮酚被認(rèn)為抗焦慮作用已被證實(shí)[25]，近些年在PMDD大鼠模型中也展示出不錯(cuò)效果。而丹皮酚的一大藥理機(jī)制就在于抗炎。研究表明：丹皮酚可使IL-1β誘導(dǎo)的兔軟骨細(xì)胞中炎癥減輕,可拮抗細(xì)胞基質(zhì)降解,下調(diào)炎癥因子、基質(zhì)分解酶表達(dá),發(fā)揮抗炎作用[26]。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，炎癥尤其是神經(jīng)炎癥在PMS/PMDD發(fā)病機(jī)制中扮演中極為重要的角色，可能性的機(jī)制在于腦內(nèi)突觸微環(huán)境中相互作用，并與P/ALLO敏感性機(jī)制或有聯(lián)系。況且，臨床患者表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)印跡，而多種疾病誘因又牽扯著炎癥反應(yīng)機(jī)制。未來(lái)從炎癥反應(yīng)入手，從外周到中樞，探明其炎癥機(jī)制或一定程度上解決現(xiàn)在面臨的研究瓶頸。