周亞，趙春生，張煦，李孟婕，向陽，趙艷，金艷蓉

1 云南中醫(yī)藥大學(xué) 云南昆明 650000

2 云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南昆明 650000

3 安徽省阜陽市阜南縣中醫(yī)院 安徽阜南 236300

心力衰竭（Heart failure，HF），簡稱心衰，是由于全身炎癥反應(yīng)、心臟的傳導(dǎo)或結(jié)構(gòu)異常等引起心臟組織損傷，導(dǎo)致心功能障礙的相關(guān)疾病，是心血管疾病的終末階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年，全球已有6000多萬HF患者，HF再住院率、死亡率仍居于相對(duì)高水平[1]。在我國，1年內(nèi)，HF患者因?yàn)樾乃ザ≡罕壤哌_(dá)32.8%[2]。古籍中并無此病名，查閱中醫(yī)文獻(xiàn)中有“心痹”“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“心水”等病和HF表現(xiàn)相似。其病位在心，與肺、肝、脾、腎相關(guān)?，F(xiàn)認(rèn)為病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，氣虛為本，痰濁、瘀血、水飲為標(biāo)。近幾年，HF機(jī)制仍不明確，HF的發(fā)生發(fā)展過程中，人們發(fā)現(xiàn)心臟免疫代謝同樣也伴隨微妙的改變[3]，調(diào)節(jié)免疫日漸成為治療HF的新生手段。早在幾千年前，我國就提出“正氣存內(nèi)，邪不可干”思想來指導(dǎo)臨床治療疾病，和現(xiàn)在干預(yù)治療HF免疫代謝方面基本一致。本文闡述“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論在免疫代謝上賦予新的內(nèi)涵，并在該思路之上，協(xié)調(diào)機(jī)體治療HF。挖掘中醫(yī)藥調(diào)節(jié)HF免疫方面具有重要的理論和臨床價(jià)值。

理論認(rèn)識(shí)以及HF的中醫(yī)治法

1 “正氣存內(nèi)，邪不可干”理論認(rèn)識(shí)

“正氣存內(nèi)，邪不可干”最早出自于《內(nèi)經(jīng)》中主要關(guān)于疫癘的章節(jié)。是中醫(yī)最早對(duì)防治疾病的高度集中概括。中醫(yī)認(rèn)為機(jī)體能否發(fā)病主要取決于兩大方面，即正和邪。HF疾病發(fā)生發(fā)展中，若正和邪無法維持相對(duì)平衡，正虛則邪入，邪勝則正退，正邪關(guān)乎HF的發(fā)生和預(yù)后。

1.1 “正氣內(nèi)存” “正氣存內(nèi)”的內(nèi)涵，筆者認(rèn)為是推動(dòng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境處于相對(duì)穩(wěn)態(tài)的任何力量，這種力量具有促使?fàn)I衛(wèi)、津液氣血、臟腑功能的協(xié)調(diào)。

營主內(nèi)，衛(wèi)主外，營陰內(nèi)守，主血主陰，主五臟，衛(wèi)陽在外，主氣主陽，主六腑?！蹲C治要義》認(rèn)為營衛(wèi)失和，則“氣血自亂，神去不可復(fù)收”，“故能調(diào)和營衛(wèi)者，是即治病之本也”?！堆C論》認(rèn)為離經(jīng)之血為瘀血，離經(jīng)時(shí)間短為清血，久則色為紫黑或血塊?！梆鲅バ?，心痛頭暈，神氣昏迷，不省人事”?！秱摗氛J(rèn)為便血、喜忘、發(fā)狂的太陽蓄血證是外感熱邪與瘀血結(jié)于下焦所致。

痰飲為體內(nèi)水液不能正常氣化，停聚于人體某部位而引發(fā)疾病，如《諸病源侯論》按留注部位不同將其詳細(xì)分類，如懸飲、支飲、留飲等?！秲?nèi)經(jīng)》中記載五臟六腑基本功能為“藏精氣而不瀉”、“傳化物而不藏”。

五臟為陽，六腑為陰，心主血脈，主神志；肺主氣，司呼吸，通調(diào)水道；肝主升發(fā)，調(diào)暢氣機(jī)；腎藏精，主生殖、納氣，主水；脾主升清、運(yùn)化等。心與小腸、肺和大腸、脾胃等臟腑之間以五臟之間功能協(xié)調(diào)共濟(jì)互根互用，共同維持人體生理功能正常。若任何一臟器出現(xiàn)功能受損，比如影響其他臟腑的功能，如咳嗽，“五臟六腑皆令人咳”。不僅六淫侵襲，肺氣受損而咳嗽，其他如肝疏泄不利，木火刑金，腎不納氣，影響肺臟等都可以令肺氣不利出現(xiàn)咳嗽癥狀。臟腑功能虧虛，外邪容易侵襲人體。如《臨證指南醫(yī)案》記載“先天稟賦原怯”，肝腎虧虛，精血受損，六淫易致其病。

1.2 “邪不可干” “邪不可干”，主要是指邪氣不能侵犯人體?！靶啊辈粌H僅是外在的六淫、疫癘、毒蟲等，還包含內(nèi)在伏邪，如痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。HF的致病邪氣主要是外感和內(nèi)在痰瘀伏邪[4-5]，但是只要機(jī)體正氣充沛，臟腑、氣血等陰陽協(xié)調(diào)，外感六淫、疫癘之氣，以及體內(nèi)久居痰濁、瘀血等內(nèi)生伏邪被正氣所克制，機(jī)體就不易致病或病復(fù)。

2 HF的中醫(yī)病機(jī)及治療

古籍中并無心衰病名，查閱中醫(yī)文獻(xiàn)中有“心痹”“心悸”“喘證”“痰飲”“水腫”“心水”等病皆與HF的相似，直到 “十二五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中首次將心衰中醫(yī)病名確立。其病位在心，與脾、腎等相關(guān)。現(xiàn)認(rèn)為病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，氣虛為本，痰濁、瘀血、水飲為標(biāo)。

2.1 HF中醫(yī)認(rèn)識(shí)及病機(jī)的探索 秦漢時(shí)期，《素問》中描述喘證主要表現(xiàn)為呼吸困難，鼻翼煽動(dòng)，不能平臥，與現(xiàn)代HF引起肺水腫癥狀相符合，以痰濁阻肺，氣失宣降，或腎不納氣等病機(jī)為主。

東漢時(shí)，《金匱要略》中記載心水主要以自覺氣短而喘，身體沉重，不能平臥，煩躁，下肢腫脹等表現(xiàn)，其病機(jī)是心陽虧虛，心火不能下滋腎水，水飲之邪上泛所致。元代時(shí)，朱丹溪認(rèn)為陰水患者表現(xiàn)為下肢凹陷性浮腫，腹脹納差，大便溏泄，四肢不溫，為肺脾腎三臟功能失調(diào)，水液代謝紊亂所致。明清時(shí)，張景岳把喘證分為虛實(shí)，葉天士認(rèn)為喘和肺腎相關(guān)，肺為其實(shí)，腎為其虛。

近代，各學(xué)者在HF病因病機(jī)研究基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床觀察和證素分析，普遍認(rèn)為“心衰”總屬于本虛標(biāo)實(shí)，其本虛以氣虛為主，可兼有陽虛、陰虛，標(biāo)實(shí)為血瘀、水飲、痰濁。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定的標(biāo)準(zhǔn)心衰分為心肺氣虛、氣陰兩虧、心腎陽虛、氣虛血瘀陽虛水泛、痰飲阻肺、陰竭陽脫七個(gè)證型，顏蕾等[7]認(rèn)為氣虛血瘀型HF比重最多，金政等通過對(duì)200名急性HF患者的中醫(yī)證型分析[8]，認(rèn)為陽虛證型與其他證型急性左HF預(yù)后比較，往往更嚴(yán)重，預(yù)后不佳。

2.2 HF中醫(yī)治療總結(jié) 治療方面，幾千年的臨床總結(jié)，積累了HF治療豐富而寶貴的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代醫(yī)家在前人基礎(chǔ)上，歸納總結(jié)和數(shù)據(jù)挖掘，在HF治療提供相對(duì)統(tǒng)一的治療思路：其核心均依據(jù)HF基本病機(jī)，施以益氣溫陽，活血利水等分階段辨證論治。如陳可冀等[9]人在《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》中提出HF的“ABCD四階段”，不同階段根據(jù)其病機(jī)不同分階段辨證治療。A階段治療原發(fā)疾病，“扶正祛邪”減少HF的發(fā)生；B階段在原發(fā)病基礎(chǔ)上，補(bǔ)益心氣，延緩疾病進(jìn)展；C、D階段益氣溫陽活血化瘀治療主證，利水化痰治療兼證，提高HF預(yù)后。在中藥方面，除了傳統(tǒng)湯劑以外，現(xiàn)代還研制出許多攜帶方便、安全有效的中成藥制劑。中成藥是現(xiàn)代科技進(jìn)步的碩果，HF的中藥研發(fā)通過層層篩選、評(píng)審[10]，臨床療效確切。如心血管疾病經(jīng)支架植入等血運(yùn)重建術(shù)后，患者正氣虧損，易氣虛血瘀[11]。研究證實(shí)中成藥芪參益氣滴丸[12]較單純西藥降低血運(yùn)重建后的HF患者NT-BNP水平和再住院率方面有確切的療效。

基于“正氣存內(nèi)，邪不可干”治療HF免疫損傷

1 衛(wèi)氣和免疫

衛(wèi)氣，即機(jī)體保護(hù)自身不受外邪侵犯的重要作用物質(zhì)，其主要內(nèi)涵包括護(hù)衛(wèi)肌表、保護(hù)內(nèi)臟，但有時(shí)候衛(wèi)強(qiáng)太過則反傷及身體?！鹅`樞·本臟》所說：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也。衛(wèi)氣主要行于周身，抵御風(fēng)寒暑濕等外邪侵犯，保護(hù)肌表，控制毛孔開合，維持汗液的正常排泄，這與免疫中皮膚黏膜屏障類似。《靈樞·衛(wèi)氣行》亦云衛(wèi)氣“其始入于陰，常從足少陰注于腎，腎注于心，心注于肺，肺注于肝，肝注于脾，脾復(fù)注于腎為周”。衛(wèi)氣不僅行于周身，也走行于各臟器之間，以驅(qū)除各臟中邪氣，維持各臟的生理活動(dòng)。免疫器官分布于脾、胸腺、骨髓、心臟等全身各處，免疫器官在受到抗原或異物時(shí)分泌大量免疫細(xì)胞將其吞噬、清除從而保護(hù)內(nèi)臟，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。所以，衛(wèi)氣和免疫一樣可以保護(hù)內(nèi)臟。過猶不及，衛(wèi)氣太過反而傷及機(jī)體，如《傷寒論》中提到營氣虛衛(wèi)相對(duì)抗盛時(shí)，即衛(wèi)強(qiáng)榮弱，榮衛(wèi)不相諧和，病人發(fā)熱汗出，鼻鳴干嘔。如果自身免疫應(yīng)答太過，會(huì)損害自身組織細(xì)胞，出現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2 氣血和免疫

HF和氣血相關(guān)，尤其見于氣滯瘀血阻滯，脈絡(luò)不通或氣血不足，脈絡(luò)失養(yǎng)。心主血脈，脈道通暢取決于氣推動(dòng)、血液充盈和脈道通利。葉天士指出“菀損氣血，心腹皆痛”，《傷寒論》提出用炙甘草湯益氣養(yǎng)血，改善心悸癥狀，又指出“陽微陰弦”，即胸中陽氣虧虛，氣血具虛，陰寒上泛，瘀阻心脈不通而發(fā)為胸痹。氣血作為人體最基本的營養(yǎng)物質(zhì)，氣血不足將影響機(jī)體臟腑、營衛(wèi)功能失和，營衛(wèi)不足，臟腑功能受限，防御能力下降，病理產(chǎn)物蓄積，機(jī)體內(nèi)外環(huán)境紊亂而變生百病。血濡養(yǎng)全身，含有重要的免疫物質(zhì)，體內(nèi)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等都通過血液中運(yùn)輸至各組織器官。若血液中某些免疫、細(xì)胞因子過剩，會(huì)導(dǎo)致冠脈血管粥樣硬化[13-14]，血管壁損傷，出現(xiàn)心肌缺血或梗死而出現(xiàn)HF，同時(shí)，免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子如巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α數(shù)量決定心肌纖維化程度，影響HF預(yù)后[15-16]。

3 脾腎和免疫

心衰病位在心，和脾腎密切相關(guān)，如《玉應(yīng)震要訣》指出“脾陽不振，命門火衰，以致水溢泛濫”，《脾胃論》亦言脾胃損傷，“百病由生”。脾為后天之本，腎為先天之本。脾腎功能正常，氣血生化有源，衛(wèi)氣得以充養(yǎng)、溫煦，能夠抵御外邪。另外，脾主肌肉，肌肉充實(shí)，自然能發(fā)揮屏障作用；腎藏精，“善藏精者，春不病溫”，腎精可抵御外邪，腎精又化生元?dú)?，保護(hù)內(nèi)臟。腎主骨生髓，脾及骨髓中都含有T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等重要的免疫細(xì)胞，參與體液和細(xì)胞免疫。脾腎功能不足或太過，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫不及或太過，易感外邪或破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，發(fā)生或加重心衰。

綜上所述，“正氣存內(nèi)，邪不可干”和免疫的關(guān)系主要體現(xiàn)在均以調(diào)節(jié)衛(wèi)氣，提高免疫力，保護(hù)內(nèi)臟，抵御外邪為目標(biāo)；維持脾和腎臟正常生理功能，維持機(jī)體免疫細(xì)胞清除病原微生物的生物學(xué)作用；調(diào)和氣血，疏通血脈，維持機(jī)體內(nèi)免疫器官及免疫因子數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡，防止或延緩因血管損傷激發(fā)的過度慢性炎癥反應(yīng)?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”與免疫系統(tǒng)理論基礎(chǔ)相似，治療目標(biāo)都致力于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

中醫(yī)藥干預(yù)治療HF免疫損傷

1 HF免疫損傷

HF的發(fā)生發(fā)展伴有免疫損傷的微觀變化，主要包括免疫細(xì)胞和免疫生物活性介質(zhì)的異常增殖或表達(dá)。當(dāng)前對(duì)HF研究過程中最主要的免疫細(xì)胞是吞噬細(xì)胞[17]和T淋巴細(xì)胞[18]，介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子主要是IL-1、IL-6、TNF-α、IL-10等[16，19-20]。HF發(fā)生時(shí)，損傷的心肌激活先天性免疫，刺激心肌內(nèi)常駐巨噬細(xì)胞迅速回應(yīng)，與此同時(shí)，先天性免疫介導(dǎo)其他大量促炎因子如IL-1、IL-6等，進(jìn)而激活HF的產(chǎn)生適應(yīng)性免疫，分泌大量T淋巴細(xì)胞及少量B淋巴細(xì)胞，使得免疫系統(tǒng)效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。巨噬細(xì)胞在心肌中的主要生物學(xué)作用是免疫防御、促炎、促纖維化以及刺激血管的生成[21-22]。T細(xì)胞在HF時(shí)的影響途徑與促炎反應(yīng)和促間質(zhì)纖維化有關(guān)[23-24]?？傊?，HF的免疫調(diào)節(jié)十分復(fù)雜，證實(shí)是長期慢性炎癥反應(yīng)，激活心肌內(nèi)免疫系統(tǒng)，引起駐留巨噬細(xì)胞增殖以及招募外周單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞至心肌中，激活復(fù)雜炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路，釋放大量細(xì)胞因子，最后引起心肌纖維化而導(dǎo)致心室不良重構(gòu)或代謝損傷，最終加重心功能的惡化。

2 中醫(yī)藥干預(yù)

目前，HF心臟免疫損傷的研究主要包含免疫細(xì)胞、免疫器官、促炎因子幾個(gè)層面。如何干預(yù)和治療免疫損傷，中醫(yī)認(rèn)為“扶正祛邪”為核心，辨體質(zhì)，辨氣血，辨臟腑從整體調(diào)節(jié)人體內(nèi)外的平衡，使機(jī)體達(dá)到“陰陽諧和”，即相對(duì)協(xié)調(diào)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。我們發(fā)掘部分單味中藥有效成分或傳統(tǒng)經(jīng)方均在調(diào)節(jié)免疫損傷方面有重要的生物學(xué)作用。

2.1 調(diào)和營衛(wèi) 調(diào)和營衛(wèi)，增強(qiáng)機(jī)體抵御外邪侵襲，鼓邪外出，類似增加機(jī)體免疫球蛋白或免疫器官重量。營行脈中，營出中焦，營陰來自于脾運(yùn)化后產(chǎn)生的水谷之清氣?！靶l(wèi)氣出于下焦”，依靠腎陽的溫煦和鼓動(dòng)。人參、黃芪均為益氣固表中藥，研究證實(shí)二者可以提高免疫低下小鼠的脾臟指數(shù)（脾臟質(zhì)量/體質(zhì)量），脾淋巴細(xì)胞增殖，提高小鼠的免疫力[25-26]。

2.2 調(diào)理氣血 熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，其成分熟地黃多糖（RGP）增加免疫因子IL-2的表達(dá)，提高腫瘤小鼠的免疫力[27]。白芍總苷[28]能夠降低穩(wěn)定期HF患者體內(nèi)血清中相關(guān)促炎因子IL-6及TNF-α的含量，降低BNP水平，提高左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等指標(biāo)。四君子湯能夠增加脾臟指數(shù)，上調(diào)巨噬細(xì)胞及血清IgG、IgA等免疫球蛋白，下調(diào)T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+T細(xì)胞的水平[29]，四君子顆粒[30]提高了脾氣虛證型的小鼠的LVEF，減少BNP和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，且高劑量較低劑量更為明顯，表明四君子湯能夠調(diào)節(jié)免疫代謝緩解HF癥狀。RGP聯(lián)合活血藥物丹參成分丹參酮治療缺血性HF小鼠模型[31]，表明可以通過NF-κB信號(hào)通路的抑制，減少IL-6及TNF-α水平。

2.3 重視脾腎 HF主要病位在心，和脾腎密切相關(guān)。古籍中“水腫”病與HF相似，其重要病機(jī)在于脾和腎臟氣受損，水液不能正常統(tǒng)攝或氣化，客于機(jī)體不同部位。水液代謝和脾腎相關(guān)，即“腎能攝水，脾能舍水”，若脾土失運(yùn)，水濕內(nèi)停，“諸濕腫滿”皆與脾有關(guān)；若腎陽不足，“腎者，胃之關(guān)也”，不能氣化行水，水聚而生病。實(shí)脾飲源自實(shí)脾散，《濟(jì)生方》中記載陰水常表現(xiàn)下肢浮腫，無煩渴，小便少，大便溏，應(yīng)該用實(shí)脾土暖腎水之實(shí)脾散?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明實(shí)脾飲能減少HF患者中的炎癥因子TNF-α水平和HF相關(guān)指標(biāo)[32]。《傷寒論》在少陰病篇中提到水氣內(nèi)停后，小便不利，四肢沉重，心悸，兼有咳嗽或嘔吐或下利的陽虛水泛證可以用真武湯治療。心陽不足，水飲上泛則心悸，腎陽虛衰，水氣不化，水寒之氣泛溢機(jī)體為患，上逆于肺則咳嗽，犯胃則嘔吐，下趨大腸則下利，膀胱氣化不利則小便不利。研究表明[33]，真武湯加減同樣減少了HF小鼠血清中促炎因子IL-1，IL-6的表達(dá)，降低BNP水平，改善心室重構(gòu)。

總 結(jié)

HF發(fā)病機(jī)制網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，免疫代謝在HF發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要的地位，早期干預(yù)及治療HF，可以有效改善HF的再住院率及預(yù)后。中醫(yī)藥在HF的治療中已經(jīng)受到強(qiáng)烈關(guān)注?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”理論和免疫調(diào)節(jié)相似，在HF的治療中有重要的指導(dǎo)意義。“扶正祛邪”，調(diào)和營衛(wèi)、氣血及臟腑能夠多重調(diào)整免疫因子及免疫器官和細(xì)胞，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。介于此，我們應(yīng)該提倡中醫(yī)藥在HF免疫方面的調(diào)節(jié)作用，發(fā)掘從免疫系統(tǒng)入手治療HF的潛力。但是中醫(yī)藥具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，需要制定規(guī)模更大，水平更高的實(shí)驗(yàn)研究深層次發(fā)掘祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥在HF中的心臟免疫。